关于胃肠激素介绍

[拼音]：weichang jisu

[外文]：gastrointestinal hormones

胃肠道和胰组织等处的细胞释放出的生物活性物质。1902年W.M.贝利斯和E.H.斯塔林提出的促胰液素是第一个被发现的胃肠激素。随后的60年，胃肠激素的研究进展十分缓慢。这是由于：

（1）胃肠激素在组织中的浓度比其他激素（如甲状腺素等）在各该腺体中的浓度要低，这就使收集、提纯和观察胃肠激素的生理功能受到限制；

（2）分泌胃肠激素的内分泌细胞是个别地分散于广大胃肠粘膜上皮细胞之间的，不同的内分泌细胞互相混杂，他们的分子结构均为多肽，而且他们在功能上也相互关联，因此，难以确定单个胃肠激素的作用；

（3）胃肠激素分泌过多或过少所产生的疾病不明显，不像甲状腺之于甲状腺毒症，脑垂体之于尿崩症那样清楚，因此，对胃肠激素的研究缺乏较大的动力。

60年代以来，由于蛋白质化学的进展，加上放射免疫测定技术(RIA)、免疫细胞化学技术(ICC)、高压液相色谱法（HPLC）等新技术的发展，胃肠激素的研究进展迅速，所发现和提纯的激素数量远远超过前60年内所发现的总和。已确定了所有胃肠激素的分子结构都是肽类，主要为直链多肽，也有环链多肽（如生长抑素等）；用RIA 法可测出血清或组织中该肽类激素是否存在及其浓度;用ICC法可鉴定组织中生成或释放某种胃肠激素的内分泌细胞。到1982年为止，已经报告的胃肠激素有40多种，其中化学结构完全清楚的有13种，明确存在于胃肠道粘膜的内分泌细胞有20多种，这些细胞分别以英文字母来命名(表1）。预计由于方法技术的进步，今后分离和提纯的胃肠激素会越来越多。

胃肠激素这一名词并不恰当，因为它们不仅存在于胃肠道，还存在于神经组织和胰腺内。它们不仅有激素作用，还有神经递质和调质作用。激素、递质和调质都可调节靶器官的活动。特别是这些激素的化学结构都是肽类物质，所以应称他们为调节肽更为合适。

脑-肠肽

既存在于脑也存在于胃肠内的调节肽。1931年U.S.von奥伊勒和J.H.加德姆研究马的各种组织中乙酰胆碱的分布时，意外地发现脑和肠的提取物中，都含有在其鉴定系统内能引起反应的物质，这种物质的作用不被阿托品阻断，故它不是乙酰胆碱，被称为 P物质。40年后确定其分子结构是一种含有11个氨基酸残基的肽。P物质是第一个被发现的脑-肠肽。除 P物质外用化学分析法还证明分子结构完全一样的有神经降压素、胆囊收缩素和生长抑素等调节肽也分别存在于脑和胃肠道内。

借助免疫学方法发现，有些存在于胃肠胰内的激素，在脑内有与相同抗体起反应的免疫活性物。相反，存在于脑内的某些激素，在胃肠胰内也有相应的免疫活性物。由于单凭免疫学方法尚不能肯定存在于脑和胃肠内是同一物质，只能认为存在于脑或胃肠道的这两者的某一部分是已知其分子结构的激素，而另一部分则为该激素的免疫活性物，这两种物质不完全等同。例如，从脑和胃肠胰中均可分离出 P物质、神经降压素、胆囊收缩素、生长抑素、促胰液素。而有些物质如血管活性肠肽、胰高血糖素、蛙皮素、胰岛素、胃动素、组异肽等能从胃肠胰分离出激素而在脑内为其免疫活性物；而另一些物质如脑啡肽、内啡肽、促甲状腺素释放激素 (TRH)等却能从脑内分离出激素而在胃肠内为其免疫活性物。

脑-肠肽对胃肠胰中靶器官的作用较清楚，但它们在脑内的作用，除脑啡肽和TRH外，尚未明了。

内分泌细胞

20世纪30年代，F.费尔特发现一类透明细胞弥散地分布于各种组织，特别是在胃肠道和胰腺中。这类细胞具有亲银或嗜银的特性，不能用一般染色法鉴定。60年代，Pearse发现这类细胞都具有摄取胺前体物质使其脱羧而转变为胺类或肽类物质的能力，故称这类细胞为APUD细胞（摄取前体胺脱羧细胞）。现已发现APUD细胞有40种之多，除了大部分存在于胃肠胰之外，还存在于垂体、下丘脑、松果体、交感神经系统、甲状腺和肺等处。

根据细胞的形态、结构以及是否与消化管相邻而分为开放型和闭合型两类：

（1）开放型细胞，呈锥形或长形，细胞顶部与消化管腔相邻并有微绒毛，基部有分泌颗粒。顶部的微绒毛有感受作用，能对食糜发生反应导至细胞释放激素。不同的开放型细胞对食糜的不同成分发生反应。例如 G细胞主要感受蛋白质分解产物的刺激而释放胃泌素;S细胞主要感受盐酸的刺激而释放促胰液素;I细胞主要感受脂肪类物质的刺激而释放胆囊收缩素。这些细胞与口腔的味觉细胞相似，可称它们为胃肠道的“味觉细胞”。

（2）闭合型细胞，多呈圆形，与消化管腔有一定的距离，无微绒毛伸入消化管腔，其分泌活动与食糜的性质和组成的关系不大，它们可感受消化管内的压力变化以及细胞局部和周围微环境的化学成分变化。如迷走神经末梢释放的乙酰胆碱，可刺激胰岛内的B和PP细胞，使它们分别释放胰岛素和胰多肽。

能分泌肽类、胺类等激素，以分泌肽类激素为主(表1）。不同的内分泌细胞分泌不同的激素。各种肽类激素所含的氨基酸残基的数量、组成以及排列顺序亦各不相同。 一般来说，一种内分泌细胞只合成一种肽，偶尔也合成两种肽，例如G细胞合成胃泌素和脑啡肽。此外，有的内分泌细胞先合成长链和分子量大的多肽，即前体肽或称前激素，然后再裂解成小分子量的肽激素。如大胃泌素 (G34)含34个氨基酸残基，它可裂解成小胃泌素(G17)，只含17个氨基酸残基。有的胃肠道内分泌细胞含有胺类物质。如5-羟色胺和组胺。神经元特异性烯醇酶──也存在于胃肠胰的内分泌细胞内，这种酶可作为APUD细胞的标志物。

分子结构

胃肠激素的分子量介于2000～5000之间，依各种激素所含氨基酸残基的数量不同而异。肽类激素的两端分别称为氨基端（又称N端）和羧基端(又称C端)，以N或C端的第1个氨基酸为起点，可以计算该激素含有多少个氨基酸残基，每一位置上是什么氨基酸，以及每一位置上氨基酸残基有何特点。有的胃肠激素，其生物活性并不需要该肽的全部氨基酸存在，只需其中的某一片段。此片段称为该激素的活性片段。如17肽胃泌素只需C端4个氨基酸残基存在(又称四肽素)就有泌酸作用；又如33肽的胆囊收缩素，只需C端7个氨基酸残基，就有促使胆囊收缩的作用。故胃泌素的C端4肽和胆囊收缩素的C端7肽，即为最小活性片段。

根据胃肠激素分子结构的特征，可将他们分成激素间相同性和激素内异质性两类：

是指不同的胃肠激素有相同的氨基酸片段，或者在其肽链的相同位置上有相同的氨基酸残基。这种分子结构的相同性，表明这些激素在进化史上有共同的来源，它们有某些相同的生物活性，且活性的强度不同。根据激素间相同性来归类，可将现有的胃肠激素分为数族：

（1）胆囊收缩素族，包括胆囊收缩素(CCK)、胃泌素和雨蛙肽。三者的C端5肽相同，都有刺激胃酸分泌的最小活性片段，只是CCK和雨蛙肽的泌酸作用较弱。CCK和雨蛙肽的 C端 7肽基本相同，两者都有刺激胆囊收缩的作用。这两个肽的 C端第六位酪氨酸上都有SO3H基团，如果去掉此基团，则其收缩胆囊的效应就大大降低。

（2）促胰液素族，包括促胰液素、血管活性肠肽(VIP)、胰高血糖素和抑胃肽(GIP)。在促胰液素的27个氨基酸排列中，有14个与胰高血糖素相同，有9个与GIP和VIP相同。这族激素无最小活性片段，需要完整的分子才表现其最大的生物活性。

（3）P物质族，包括P物质、蛙皮素和各种蛙皮素样肽。两栖类动物蟾蜍和蛙的皮肤是许多活性肽和生物胺的巨大贮存库和制造工厂。根据所产生肽的特性可分为5大类。代表肽为蛙皮素，其C端2肽（甲硫、亮）与P物质相同；另一类为速激肽样肽约有7种，它们以南美蛙皮肽为母体，其 C端3肽与P物质相同。故可将这些肽归为 P物质族。在哺乳动物和鸟类的胃肠道和脑内也都发现有蛙皮素样肽，加之它们对消化系统和中枢神经系统有特异性作用，故认为蛙皮素可作为继续发现新的肽类激素的跳板。

（4）胰多肽族，包括胰多肽、神经肽Y(NPY)和酪酪肽(PYY)。

是指某一激素存在有不同的分子形式，各分子形式的氨基酸含量不同，对靶器官作用的强度也不相同。其中有一个主要分子形式对靶器官的作用最强。肽链长于此主要分子形式的，可能是它的前体，短于此分子形式的可能是它的降解产物。例如：

（1）胃泌素，有 6种分子形式及一些 N端片段。如小胃泌素(G17)，含 17个氨基酸残基，是从胃窦提取的主要形式；大胃泌素(G34，BG)，含34个氨基酸残基，是外周循环中胃泌素的主要形式，其作用较G17为弱，它可能是G17的前体；小小胃泌素(G14)，为G17的 C端14个氨基酸残基，其活性也比G17弱，是G17的降解产物。此外，还有大大胃泌素(BBG)、成分I(其分子量比BBG小，但比BG大)、四肽素(G4)、以及N端片段等。

（2）胆囊收缩素，至少有4种分子形式，即CCK39、CCK33、CCK8和CCK4。CCK39的氨基酸排列顺序和CCK33相同，只是后者肽链的N端增加6个氨基酸残基（酪·异亮·谷酰·谷酰·丙·精），CCK39可能是CCK在生物合成过程中的前身物质，用胰蛋白酶消化CCK33，可使其裂解出羧基端的8肽，即CCK8。CCK4是CCK的C端4肽，也是胃泌素的C端4肽。

途径及其作用

机体内外环境的改变，可引起调节肽分泌细胞释出相应的调节肽(包括胃肠激素和脑-肠肽等），调节肽可通过5种途径对靶细胞发挥作用。

内分泌细胞释放的调节肽通过血液循环到达靶细胞的途径，与激素的作用途径相同。通过此途径的胃肠激素又称为循环激素，它们包括胃泌素、胆囊收缩素、促胰液素、胰多肽、抑胃肽、胰岛素、胰高血糖素、胃动素、肠高血糖素、神经降压素和生长抑素等。循环激素有两个特点：

（1）进食或其他适宜刺激后，这些激素在血液中的浓度升高；

（2）对靶细胞的效应可用注射外源性激素来复制，但注射剂量必须相当于进食后或由生理性刺激所引起的该激素在血液中升高的水平。如果注射剂量过大，将引起许多器官发生反应，这只能说明该激素的药物作用或生物活性，而不是其占优势的生物效应或生理作用。各种循环激素用复制法所产生的生理作用，如表2所示。其中神经降压素和生长抑素虽受生理性刺激而释放，但尚不了解这两种激素在血液中的含量是否足以引起生理效应。

内分泌细胞释放的激素进入细胞外液，扩散至其邻近的靶细胞以发挥作用的途径。进食后这类激素的血浓度并不升高。旁分泌途径的激素只起局部效应。在一定情况下是一个既经济又有效的途径，因为激素不被血液稀释就能发挥作用。如胃窦内的 D细胞有很长的胞浆突起，一直伸至邻近的G细胞。D细胞所释放的生长抑素就作用于G细胞，抑制G细胞释放胃泌素。这一结构支持生长抑素可以不进入血液循环而以旁分泌途径直接作用于邻近G细胞的概念。此外，在胰岛内A、B、D3种内分泌细胞之间也以旁分泌途径相互影响。如 D细胞释放生长抑素至细胞外液，可扩散至A、B细胞，以抑制胰高血糖素和胰岛素分泌;A细胞释放的胰高血糖素也通过细胞外液，扩散至B和D细胞，刺激这两细胞分泌；B细胞释放的胰岛素也可通过旁分泌途径以抑制 A细胞分泌（图2)。已知生长抑素有广泛的抑制作用，可抑制各种胃肠激素的分泌，抑制胃酸、胃蛋白酶原、胰酶、胰碳酸氢盐和唾液淀粉酶的分泌，抑制胃肠和胆管的运动，抑制小肠吸收葡萄糖、氨基酸、甘油三酯和钙离子等，抑制生长激素和促甲状腺素的释放。生长抑素似不可能以内分泌途径对体内各种靶器官同时发挥抑制作用，而似主要以旁分泌途径起着局部作用。

神经细胞和末梢释放的调节肽以神经递质的方式作用于靶细胞的途径，这一途径和经典的胺类神经递质途径一样。在自主性神经系统中，除了胆碱能和肾上腺素能神经外，还有肽能神经，其末梢释放一些调节肽，如CCK-8、血管活性肠肽、P物质、生长抑素、4 肽素和蛙皮素等。其所释放的肽对所支配的神经元或效应器发挥作用。血管活性肠肽就是一种抑制性递质，它抑制血管平滑肌和胃肠平滑肌的紧张性，也抑制胃酸分泌，但它能刺激肠液和胰液的分泌。作为递质的调节肽是在神经细胞体内合成，然后沿轴突运送到神经末梢而释放出来的。而乙酰胆碱和去甲肾上腺素等胺类递质，则在神经轴突末梢的颗粒内合成然后释放。

指神经细胞所释放的调节肽，先进入血液循环，然后被血流带至靶器官或靶细胞发挥作用的途径。这些调节肽多为脑-肠肽，如促甲状腺素释放激素 (TRH)、P物质、CCK、脑啡肽和胃泌素等。在此途径中，如果存在门静脉系统，则所传递的化学信息将更为有效。例如，由于存在垂体门脉系统，则下丘脑内神经细胞所释放的 TRH就可以通过它直接作用到垂体的靶细胞，而不必先进入体循环经过大量血液稀释后，才对靶细胞起作用。

胃肠胰内分泌细胞所释放的激素，可以进入胃肠腔或消化腺的管腔再达靶细胞，故这一途径又称为腔分泌。具有腔分泌的激素有：胃泌素、促胰液素、血管活性肠肽、 胰多肽、P物质、神经降压素和胆囊收缩素等。已知胃泌素进入消化管内对胃肠粘膜有营养作用。但其他激素分泌入消化管腔内起什么作用，尚不完全清楚（图3）。

在大多数情况下，胃肠调节肽由内分泌细胞释放到达靶细胞，主要通过上述途径之一，但有的可通过几条途径。例如，胆囊收缩素和血管活性肠肽，它们有内分泌、神经递质和外分泌等途径。但是它们对靶细胞之所以分别具有特异性的作用，乃是由于：

（1）受体不同，如调节肽以内分泌途径和以神经递质途径所作用的靶细胞受体是不相同的。突触后膜不仅有相应受体，还有较高的调节肽浓度；

（2）突触周围有高浓度的蛋白水解酶，可迅速降解调节肽，以防止它扩散入血管；

（3）通过血流或神经递质激活靶细胞所需要调节肽的浓度不同；

（4）血脑屏障的作用，它对脑-肠肽由脑内产生而不扩散至全身较重要。

候补胃肠激素

确定一个胃肠激素的存在必须符合全部生理学和生物化学的标准。生理学标准有：

（1）胃肠道某一部分受到生理性刺激，如食物、胃酸和血糖变化等的刺激，可引起特定物质的释放。

（2）此物质对靶细胞有特定的作用，而对释放部位无作用。

（3）如果释放该物质的部位与靶器官之间的神经联系被切断，此物质通过血液循环仍能对靶器官发生作用。符合这三条标准只能初步肯定有某种物质的存在。而确定此物质为一新的激素，还必须符合以下三条生物化学标准：

（1）可用生化方法鉴定该物质，并能测出其分子量。

（2）可用化学或免疫学方法测出该物质在血液、淋巴或组织中的含量。

（3）了解其分子结构，可以进行人工合成，并且注射生理剂量的该物质入体内，可复制出它的生理效应。如果只能满足一部分标准者，则称为候补胃肠激素。候补激素较多，其名称、产生部位和可能具有的生物活性见表3。

随着科学的进步，今后会不断地发现新的候补激素，而一些老的候补激素也会越来越多地被证实为新的真正激素，或者被否定。