儿童智力低下的案例

儿童智力的发育关乎到他整个人生的发展，也是一个家庭重视的问题，下面我为你介绍关于儿童智力低下的案例，为引起家庭的重视。

1 病史

患儿，男性，8 岁，湖南人，2014 年 9 月因“智力低下、语言发育迟缓、身材矮小颜面部发育畸形”来本院就诊。

患儿系第 1 胎 39+1 周顺产，出生体重 2920 g。无出生窒息史。

患儿运动发育正常，3 个月抬头，7 个月独坐，12 个月独站并且 2 岁独走。8 岁时，患儿身高 103.3 cm，坐高 60.0 cm，体重 16.45 kg。

患儿智力落后，不会说话。

否认出生缺陷家族史、毒物及辐射接触史、药物史，否认亲属有遗传病发生史。

2 体格检查

患儿额部扁平，发际线高，短人中，低位耳。第二性征发育显示胡须 I 期，腋毛 I 期，阴毛 I 期，外生殖器 I 期，双侧睾丸不足 1 ml，无首精。

3 辅助检查

叶氏骨龄5.3 岁，R 系列分 135 分。

GH 药物激发试验提示完全性生长激素缺乏症。

大脑 MRI 检查未见异常。

外院查心电图正常。

串联质谱(色谱)对常见遗传代谢病筛查未见明显异常。

4 诊疗经过

经患儿家属知情并签署知情同意书后，进行基因检测。

① 细胞遗传学检测

方法：采集患儿及其父母的外周血，接种于含植物血凝素培养基进行培养。按常规 *** 作制备染色体，G 显带处理。选择 400 条带以上的核型进行分析，核型按《2013 人类细胞遗传学国际命名体制(ISCN)》描述。

结果：G 显带核型分析显示患儿染色体核型为 46.XY, t(415) (p14q26.1)患儿母亲和父亲 G 显带核型分析结果正常，表明患儿为新发 4 号和 15 号染色体易位，见图 1。

图 1 患儿外周血 G 显带核型分析图

箭头：4p 末端和 15q 末端易位

② 单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism，SNP)芯片检测

方法：取患儿静脉血 2 ml，乙二胺四乙酸抗凝，抽提外周血全基因组 DNA。采用美国 Affymetrix 公司提供的 Cyto Scan 750K SNP-Array(含约 200000 SNPs 探针，550000 个 CNV 探针)进行全基因拷贝数变异检测。取 250 ng 完整基因组 DNA 按照标准试验流程：Nsp I 酶切，接头连接，聚合酶链反应扩增，产物纯化，片段化，标记，杂交进行实验。采用 Affymetrix Fluidics Stations 450Dx 进行洗涤，Affymetrix 7G 扫描仪进行扫描，扫描信号经 Affymetrix CHAS 软件进行数据分析。

结果：患儿高密度 SNP-Array 芯片结果为 arr[hg19] 4q13.1q13.3 (63,042,514-74,655,453)×1，在 4q13.1q13.3 存在约 11.6 Mb 的缺失，其父母检测结果正常。

③ FISH 检测

方法：采用针对 4q13.2 区域的特异性探针 RP11-111K19(chr4: 67586902-67781121，194kb，棕色信号)进行 4p13.1-p13.3 区域微缺失检测针对 4p16.3 区域的特异性探针 RP11-350C22(chr4: 57716-216840，153 kb，红色信号)、4q35.1 区域的特异性探针 RP11-159A22(chr15: 185524560-185696883，172 kb，绿色信号)、15q26.3 区域的特异性探针 RP11-90E5(chr15: 100030325-100216834，186 kb，绿色信号)验证患儿 4 号和 15 号染色体的易位。取患儿外周血淋巴细胞培养的细胞悬液制片，玻片进行预处理后，按照试剂说明书步骤探针与染色体经过变性、杂交、洗涤，DAPI 复染，荧光显微镜下观察杂交信号。

结果：患儿中期分裂相 RP11-111K19 探针 FISH 结果显示其中 1 条 4 号染色体 4q13.2 缺少探针 RP11-111K19 信号，验证患儿存在 4q13.2 缺失。此外，4 号染色体 RP11-350C22(4p16.3)探针易位至 15 号染色体长臂末端形成衍生 15 号染色体，RP11-90E15(15q26.3)探针仍位于 15 号染色体上。同时 FISH 结果也验证 4q13.2 缺失染色体与衍生 4 号染色体为同一条染色体，见图 2。

图 2 患儿中期分裂相探针 FISH 分析结果

A：

绿色：4q35.1 区域特异性探针

棕色：4q13.2 区域特异性探针

箭头分别显示缺失相应片段 4 号染色体和正常染色体。

B：

绿色：15q26.3区域特异性探针

棕色：4q13.2 区域特异性探针

红色：4p16.3 区域特异性探针

1 条 4 号染色体 4p16.3 缺少探针信号，易位至 15 号染色体末端。

5 最终诊断

4q13.1-13.3 微缺失。

6 讨论

智力障碍在人群中发病率约为 3%，遗传因素约占 40%，其中染色体异常和单基因病分别占 25% 和 10%。染色体异常可以用传统的核型分析和微阵列分析技术检测。染色体异常可以检出 5 ～ 10 Mb 以上的片段异常但受到检测者经验、中期染色体的质量以及异常片段本身的结构限制。本研究中患儿 4q13.1-13.3 缺失片段大小为 11.6 Mb，未能在检测时被发现，其原因是患者本身有染色体的易位，一开始想到的是易位的染色体打断基因从而导致患者的表型异常另外 4 号染色体长达 190 Mb，因而当 4q13 这条深带变窄时，也容易被忽视。微阵列分析技术可以分析全基因组以及亚显微结构异常，且目前这项技术可以解释将近 30% 的智力低下病因。2010 年美国医学遗传学协会推荐对于智力低下和生长发育迟缓的患者，染色体芯片应该作为一线检测手段，笔者的研究也证实该点，本研究进一步强调这类患者应用染色体芯片检测的重要性。

4 号染色体长臂缺失报道较少，发生率约为 1 /10 万，且其缺失常见于 q33 至染色体末端，而 4q13.1-13.2 区域的缺失报道更为罕见。在已报道的 4 号染色体长臂中间缺失病例中，断点易发生于 4q13.1，4q13.2 和 4q13.3，但是据笔者所知，目前尚无 4q13.1-4q13.3 缺失报道。虽然所报道病例缺失区域有一定差异，但临床表现有一定共性，Decipher 数据库中该综合征临床表型包括智力低下、颜面部畸形、鼻梁低平、低位耳、胃食管反流等。有学者研究 4 号染色体长臂中的部分基因与疾病的关系，取得了很大进展。EPHA5 受体在个体发育中发挥重要作用，COOPER 等表明，EphA5 与其配体相互作用后通过阻止促进纹状体中脑多巴胺神经元释放调节多巴胺能系统轴突间相互作用，GERLAI 等实验表明，EPHA5 活化后成年小鼠海马中的微管蛋白表达水平下调，该结构说明 EphA5 与其配体在中枢神经系统轴突和树突的形成中发挥重要作用。

本文中患者除了 4q 缺失综合征常见特征外，还具有不完全性生长激素缺乏和第二性征发育延迟的特点。笔者搜索患者 4q13.1-13.3 微缺失区域的 49个在线人类孟德尔遗传数据库基因，发现以下基因与本文患者表型具有相关性。促性腺激素释放激素受体基因编码 1 型促性腺激素释放激素的受体，高表达于促性腺细胞、淋巴细胞、胸腺、卵巢和前列腺。此基因突变可导致部分或全部促性腺激素释放激素功能丧失，从而导致低促性腺素性功能减退症(MIM：146110)或无睾症(MIM：228300)发生。MUC7 编码唾液腺黏蛋白，其主要表达于支气管和唾液腺，其主要通过促进口腔细菌清除发挥免疫屏障作用，另外其也有辅助咀嚼、发音和吞咽功能。剩下的泛素活化酶 6、突触结合蛋白 14 以及 UGT2B 基因家族(UGT2B17，UGT2B15，UGT2B10，UGT2B7，UGT2B11，UGT2B28 和UGT2B4) 皆在雄激素分解代谢中发挥作用。

本文笔者报道 1 例 4q13.1-13.3 杂合缺失合并 4p14 和 15q26.1 染色体平衡易位伴智力低下病例，虽然笔者不能完全排除染色体断裂处基因打断对患儿表型影响，但是患者在 4q13.1-4q13.3 区域存在 11.6 Mb 的微缺失，而父母均不存在该缺失，该区域有多达 49 个在线人类孟德尔遗传数据库基因，并且多个基因与患者的表型明显相关，因而患者 4q13.1-4q13.3 微缺失所致的单倍剂量不足更可能是患儿表型原因，但由于报道的病例较少，对该综合征关键区域的进一步明确及来源与表型的关系需要更多病例的积累和分析。SNP-array 技术可以高分辨检测亚显微水平的染色体畸变，因此对于染色体微缺失 / 微重复检测有着较大的优越性，已成为不明原因智力低下、发育异常检测的重要手段。并且因为该技术精确定位染色体断裂点，从而有利于基因型与表型关系的研究。

有以下多种查看方式：

1. Genome browser通过基因组浏览器来查看染色体特定位置，特定基因或者cytoband区域的变异分布情况。

2. Phenotype browser，可以查看各种表型对应的信息。

3. Genes，以基因为单位，展示了与疾病表型相关的基因组变异所在的基因。

4. CNV Syndromes，展示了与发育障碍综合征相关的CNV变异。

5. Gene Disorders，clinvar数据库中与表型相关的基因变异信息。

根据《国家医疗保障局办公室关于贯彻执行15项医疗保障信息业务编码标准的通知》，为加快形成全国统一的医疗保障信息业务编码标准，现就做好国家医保编码的对码贯标工作紧急通知如下：

一、贯标产品

所有在省医药采购服务平台挂网采购的药品医用耗材（不含检测试剂），都需要开展对码贯标工作。

二、工作内容

对比国家医疗保障局编制的药品医用耗材信息表，查找与挂网药品、医用耗材相同的产品信息，选填对应的国家医保编码。

【拓展资料】

三、 *** 作方法

（一）药品贯标

1.已挂网药品的贯标。药品生产企业登录“药品议价采购系统”，进入“基础数据库管理”-“产品信息维护”，勾选挂网药品后，点击“编辑医保代码”按钮，选择对应的药品关联医保药品代码，如未查询到相同的药品，勾选“暂未取得国家医保编码”，点击确定。

2.申请挂网的新上市药品的贯标。药品生产企业登录“药品议价采购系统”，在“基础数据库管理”-“产品信息注册”，点击“新增”按钮，在“医保药品代码”中选择对应医保代码。

（二）医用耗材贯标

1.已挂网医用耗材的贯标。耗材生产企业登录“医用耗材挂网交易系统”，进入“基础管理”-“国家医保代码贯标”菜单，选择单件进行关联或通过Excel导入方式进行关联。如未取得国家医保编码的，勾选“暂未取得国家医保编码” ，点击确定。

2.申请挂网的新上市医用耗材的贯标。耗材生产企业登录“医用耗材挂网交易系统”，进入“基础管理”-“企业耗材信息上报”菜单，点击“新建”按钮，在“医保耗材分类代码”中选择对应医保代码。

（三）注意事项

如未查找到本企业挂网产品的医保编码，请登录国家医疗保障局官网，进入“医保业务编码标准动态维护”栏目进行维护，待取得医保编码后，后期再进入省医药采购服务平台进行贯标。

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