关于畸胎发生介绍

[拼音]：jitai fasheng

[外文]：teratogenesis

高等动物的正常发育是一个按严格时、空程序进行的复杂过程。在每一个发育阶段，细胞、组织和器官都可受致畸因素的影响使正常发育过程受到扰乱，因而发生不同程度的畸形。一般以眼、神经系统、面部结构、四肢、心血管和泌尿生殖系统的异常较为常见，如白内障、小眼、小头、裂腭、短肢等等。若用实验胚胎学的手术方法干扰胚胎的发育过程，特别是改变发育中细胞的相互关系或改变器官芽基的原有位置，都可引起胚胎的畸形发育。实验畸胎学研究也发现在怀孕期间胚胎可因营养因素或接受一些环境因子如化学药物、射线、病毒等的作用而发生畸形。这两方面的研究是相辅相成的，都有助于了解动物和人类的正常和异常发育的过程。

畸胎发生的一般规律

（1）一般与胎儿的遗传基础有密切关系。一种致畸因素对不同物种有不同的效应。例如小鼠胚胎对糖皮质激素很敏感，能产生裂腭，而其他哺乳动物的胚胎则不敏感。又如人和高等灵长类动物对低剂量的酞胺哌啶酮很敏感，能产生四肢畸形，高剂量时对某些品系家兔和小鼠也有影响，而对其他哺乳动物却没有影响。

（2）胚胎对致畸因素的敏感性随发育阶段的不同而异，一般在器官发生的芽基形成时期是结构上产生缺陷的敏感期。这相当于小鼠的第 6～12天胚胎，人的第14～50天胚胎。

（3）环境中的致畸因素对发育中的细胞可有多种作用方式。如作用在细胞或分子水平，可以导致部分特定细胞的死亡，细胞相互作用的异常或分化和形态发生的受阻，从而产生畸胎。

（4）致畸因素性质不同其作用的方式也不同，有的可以直接影响胚胎组织，如射线、微波等;也有的可间接通过母体再作用于胚胎，如化学药物及其降解产物、传染性病毒等。

胚胎的不正常发育可表现为胎儿的畸形、生长延滞、器官功能缺陷和胎儿的死亡，其中了解最多的是畸形。

畸胎发生的原因

一些致突变的因素肯定能产生畸胎。突变是指遗传物质DNA的分子结构的改变，包括DNA链个别碱基的取代、缺失一直到染色体的部分缺失或易位等。人类大约有3～5％的出生婴儿有畸形，其中的20～30％与基因突变有关。射线、类放射性化学物质是主要的致突变剂。此外，人类环境中有很多潜在的致突变因素，如某些农药、工业用化合物、天然存在的植物碱和抗生素，医用药物如抗癌药、抗寄生虫药和精神病药物以及各种病毒和环境污染物质等等。因此，对环境中有害物质的检测和监管，分析其致突变和致畸的可能性，避免在怀孕期接触或使用这些物质，是预防畸胎发生的有效措施（见毒理遗传学）。

射线对实验动物胚胎的影响因胎儿发育阶段不同而异。例如小鼠和大鼠发育的早期是敏感期，25～50拉德剂量即可致畸，但发育的后期要150～400拉德才能产生缺陷。人在怀孕期接受20拉德以下剂量未见发生畸形。一般认为，孕期接受临床诊断性放射并不影响胎儿的正常发育。

子宫内病毒感染与先天性畸形的关系是在40年代发现的。怀孕 8～10周胎儿感染风疹病毒后，发育受到阻滞，出生后发育也同样受影响；80％感染婴儿产生双侧白内障，小眼畸形，心血管及神经系统等缺陷；还可发生感觉神经聋症或聋哑症。风疹病毒感染致畸已有定论，怀孕期如诊断有感染，应即进行流产。目前已有风疹病毒的主动疫苗可供预防用。其他如巨细胞病毒、单纯疱疹病毒等都可越过胎盘屏障感染胎儿，主要造成神经系统畸形，但频率均较风疹病毒低得多。

对由染色体畸变导致的先天性畸形，人类细胞遗传学的研究已提供了很多例子。21号染色体的三体和先天愚型的关系就是比较突出的一个。但对于多出一条21号染色体所产生的基因不平衡，如何导致面额轮廓扁平、身体矮小和智力发育不全等综合征的出现，尚未完全了解。一般认为多一条染色体或少一条染色体的畸变与母体怀孕时年龄较大，容易接受环境和体内因素的影响，以致在卵子成熟分裂时发生染色体不分离现象有关。70年代以来应用羊膜穿刺术，吸取羊水中脱落细胞，培养后作染色体分带研究，可以在产前鉴定胎儿有无染色体畸变。羊水化学分析也已用于诊断，如甲胎蛋白含量增高对某些神经系统畸形（脊柱裂和无脑畸胎）很专一。在确诊畸形之后，都应采取中止妊娠，以防止有异常染色体组成和畸形的婴儿问世。一般有 1/3左右的有染色体畸变的胎儿自然流产。

营养不平衡引起的发育不正常约占人类发育缺陷的1～2％。第二次世界大战期间有些国家由于食物缺乏，妇女停经，月经不调、流产、早产、死婴和畸形的频率均高于战前。在实验动物方面，某些营养因素的缺乏或过多都可引起畸形。维生素 A缺乏可引起眼的缺陷，从视肉膜、角膜和晶体的缺陷一直到无眼畸形；也可以引起泌尿生殖道的异常，如肾脏合并，雄性副性腺缺少，阴道不发育等。但过量的维生素 A也可以引起小鼠、大鼠和豚鼠的先天性畸形，包括无脑畸胎、裂腭、无眼畸形和眼的缺陷等。临床上也有少数的例子说明维生素 A缺乏和过多也会产生类似于动物中见到的畸形。核黄素缺乏是另一个导致发育异常的因素，可引起上腭骨和长骨缩短、肋骨融合、裂腭等等。蛋白质营养中一种氨基酸的过量常可引起生长阻滞，甚至畸形发生。同样，有些微量元素的缺乏也可导致各种器官不正常发育，如锰、锌、铜的缺乏都会使骨骼和神经系统发育异常。

药物一般来说不是产生先天性畸形的重要因子。除了前述的镇静剂酞胺哌啶酮可引起四肢的畸形外，只有很少药物，其中包括类固醇激素、叶酸抗代谢物和某些抗痉挛药物有致畸潜能。有几十种药物，包括烷化剂、各种抗代谢物、抗生素、植物碱、杀虫药等等，如用量较大会使一种或多种动物发生畸形，但很多与人类畸形无关，因为对人体一般不可能用这样的高剂量。据统计，由药物或环境化学物质引起的畸形只占人类总的发育缺陷的4～5％。在环境物质中，唯一可靠地证明对人的胚胎有毒性的物质是汞的化合物，它能引起严重的神经系统症状。

大部分(60～75％)的人类发育畸形还没有找到明确的原因。这些缺陷可能是由多因子的相互作用而引起的。例如单独使用某一种药物并不致畸，但是与另一种或两种以上药物的相互作用可能会致畸；药物和其他环境因素的相互作用，或者这些因素与遗传易感性的相互作用等等也可能致畸。多因子的相互作用一方面既可能提高致畸频率，另一方面也可能降低致畸频率，这些都有待进一步研究。

畸胎发生的机制

对于在致畸因子作?孟禄シ⑸脑⒒屏私饣共欢唷Ｋ孀胖禄蜃幼饔盟降牟煌湓⒒埔膊煌耆谎淙蛔詈罂赡艿贾孪嗤姆⒂毕荨Ｔ诜肿雍脱窍赴街禄脑⒒浦饕腔蛲槐浜腿旧寤洹Ｔ谑笛槎镏锌梢酝ü苑⑼槐浠蛉斯び辗⑼槐洌竦镁哂刑囟ㄍ槐浠虻摹⒈硐址⒂毕莸耐槐湫推废怠６哉庑┩槐淦废道此担蔚牟∫蚝驮醴⒉』埔巡蝗菀浊至恕＠纾∈?17号染色体上的T复合座位基因影响胚胎的早期发育，特别对脊索-中胚层的相互作用有重大关系。T座位的突变基因t9/t9纯合品系的胚胎有大量神经组织，但显著地缺少中胚层组织。这可能和胚胎细胞分化之前的“决定”不正常以及器官芽基生长分化在时间、空间上的失调等有关系。

致畸因子在细胞水平作用的原初机制可归纳为几种情况：

（1）由于细胞的死亡或 DNA合成及细胞分裂受到抑制，在器官发生的关键时刻，芽基的细胞群体减少，造成了器官结构上的畸形。反之，芽基细胞的过量增殖也同样会诱发缺陷。

（2）细胞形态发生运动受抑制也是产生先天性发育缺陷的一个环节。例如，维生素 A过多影响胚胎神经细胞的移动，产生头脸部的异常；很多位置不正常的“异位”器官、心脏缺陷和裂腭也可能和胚胎细胞运动的失调有关。细胞膜外面的胺基葡聚糖、胶原蛋白等组分与细胞相互作用、细胞移动和细胞运动都有着密切的关系，有些致畸因素如酞胺哌啶酮和皮质激素可能是通过影响胺基葡聚糖和胶原蛋白的代谢，再影响细胞运动等过程而引起畸形。

（3）胚胎正常发育中细胞相互作用的缺陷有时可能是先天性畸形的原发机制。例如小鼠和鸡都有先天性缺陷的突变品系，有些突变基因影响眼杯和应当形成水晶体的外胚层细胞相接触，抑制了水晶体的形成；有些突变基因影响肾脏芽基与间叶组织的接触，造成肾脏畸形。前面提到小鼠 T座位突变基因也是一种涉及细胞间相互关系的缺陷。另外，用实验手段干扰胚胎细胞之间的正常相互关系也可产生畸形，这充分说明细胞相互作用在胚胎发育中的重要性。

已完成分化的组织或器官也可接受其他生理条件的影响而间接地产生畸形。例如，氧的供应不足和羊水的减少都可在胚胎发育的后期引起发育的畸形。

致畸与致癌

由于很多致突变因素能够致畸，而很多致癌物也能致突变，因此提出了是否许多致畸因素也是致癌因素的问题。有人认为致畸和致癌是胚胎不同发育阶段的反映，致癌始动因子作用于发育早期，致畸较多；作用于发育后期和出生后，致癌较多。例如亚硝胺、多环碳氢化合物可越过胎盘致癌，但早期没有明显的致癌效应，这可能由于这些致癌物需要代谢激活才能致癌。在致畸敏感的器官发生阶段，激活这些致癌物的酶还不存在，因此没有致癌作用；在发育的后期，胚胎具备了这类酶，就可以致癌。酞胺哌啶酮可以致畸，但没有致癌作用；氨甲喋呤可以致畸，也有肯定的致癌作用。因此，一个物质是否致癌或致畸，或兼有两种能力，要根据具体对象加以研究。