生物芯片的简介

生物芯片技术起源于核酸分子杂交。所谓生物芯片一般指高密度固定在互相支持介质上的生物信息分子（如基因片段、DNA片段或多肽、蛋白质、糖分子、组织等）的微阵列杂交型芯片（micro-arrays），阵列中每个分子的序列及位置都是已知的，并且是预先设定好的序列点阵。微流控芯片（microfluidic chips）和液相生物芯片是比微阵列芯片后发展的生物芯片新技术，生物芯片技术是系统生物技术的基本内容。

生物芯片（biochip或bioarray）是根据生物分子间特异相互作用的原理，将生化分析过程集成于芯片表面，从而实现对DNA、RNA、多肽、蛋白质以及其他生物成分的高通量快速检测。狭义的生物芯片概念是指通过不同方法将生物分子（寡核苷酸、cDNA、genomic DNA、多肽、抗体、抗原等）固着于硅片、玻璃片（珠）、塑料片（珠）、凝胶、尼龙膜等固相递质上形成的生物分子点阵。因此生物芯片技术又称微陈列（microarray）技术，含有大量生物信息的固相基质称为微阵列，又称生物芯片。生物芯片在此类芯片的基础上又发展出微流体芯片（microfluidics chip），亦称微电子芯片（microelectronic chip），也就是缩微实验室芯片。

什么是生物芯片呢？简单说，生物芯片就是在一块玻璃片、硅片、尼龙膜等材料上放上生物样品，然后由一种仪器收集信号，用计算机分析数据结果。人们可能很容易把生物芯片与电子芯片联系起来。事实上，两者确有一个最基本的共同点：在微小尺寸上具有海量的数据信息。但它们是完全不同的两种东西，电子芯片上布列的是一个个半导体电子单元，而生物芯片上布列的是一个个生物探针分子。

芯片的概念取之于集成的概念，如电子芯片的意思就是把大的东西变成小的东西，集成在一起。生物芯片也是集成，不过是生物材料的集成。像实验室检测一样，在生物芯片上检查血糖、蛋白、酶活性等，是基于同样的生物反应原理。所以生物芯片就是一个载体平台。这个平台的材料则有很多种，如硅，玻璃，膜（纤维素膜）等，还有一些三维结构的多聚体，平台上则密密麻麻地摆满了各种生物材料。芯片只是一个载体。做什么东西、检测什么，还是靠生物学家来完成。也就是说，原来要在很大的实验室中需要很多个试管的反应，现在被移至一张芯片上同时发生了。

20世纪90年代初开始实施的人类基因组计划（Human genome project，HGP）取得了人们当初意料不到的巨大进展。目前已经测定了十多种微生物以及高等动植物的全基因组序列，海量的基因序列数据正在以前所未有的速度膨胀。一个现实的科学问题摆到了人们面前：如何研究如此众多基因在生命过程中所担负的功能？如何有效利用如此海量的基因信息揭示人类生老病死的一般规律，并为人类最终战胜各种病魔提供有效武器？于是，一项类似于计算机芯片技术的新兴生物高技术———，随着人类基因组研究的进展应运而生了。生物芯片的种类生物芯片是近10年在生命科学领域中迅速发展起来的一项高新技术。它主要是指通过微加工和微电子技术在固体芯片表面构建微型生物化学分析系统，以实现对生命机体的组织、细胞、蛋白质、核酸、糖类以及其他生物组分进行准确、快速、大信息量的检测。目前常见的生物芯片分为三大类：即基因芯片（Genechip，DNAchip，DNAmi�croarray）、蛋白芯片（Proteinchip）、芯片实验室（Lab－on－a－chip）等。

生物芯片主要特点是高通量、微型化和自动化。生物芯片上高度集成的成千上万密集排列的分子微阵列，能够在很短时间内分析大量的生物分子，使人们能够快速准确地获取样品中的生物信息，检测效率是传统检测手段的成百上千倍。生物芯片将是继大规模集成电路之后的又一次具有深远意义的科学技术革命。基因芯片是生物芯片技术中发展最成熟和最先实现商品化的产品。基因芯片是基于核酸探针互补杂交技术原理而研制的。所谓核酸探针只是一段人工合成的碱基序列，在探针上连接上一些可检测的物质，根据碱基互补的原理，利用基因探针到基因混合物中识别特定基因。基因芯片，又称DNA芯片，DNA微阵列（DNAmicroar ray），和我们日常所说的计算机芯片非常相似，只不过高度集成的不是半导体管，而是成千上万的网格状密集排列的基因探针，通过已知碱基顺序的DNA片段，来结合碱基互补序列的单链DNA，从而确定相应的序列，通过这种方式来识别异常基因或其产物等。目前，比较成熟的产品有检测基因突变的基因芯片和检测细胞基因表达水平的基因表达谱芯片。基因芯片技术主要包括四个基本技术环节：芯片微阵列制备、样品制备、生物分子反应和信号的检测及分析。

目前制备芯片主要采用表面化学的方法或组合化学的方法来处理固相基质如玻璃片或硅片，然后使DNA片段或蛋白质分子按特定顺序排列在片基上。目前已有将近40万种不同的DNA分子放在1平方厘米的高密度基因芯片，并且正在制备包含上百万个DNA探针的人类基因芯片。生物样品的制备和处理是基因芯片技术的第二个重要环节。生物样品往往是非常复杂的生物分子混合体，除少数特殊样品外，一般不能直接与芯片进行反应。要将样品进行特定的生物处理，获取其中的蛋白质或DNA、RNA等信息分子并加以标记，以提高检测的灵敏度。第三步是生物分子与芯片进行反应。芯片上的生物分子之间的反应是芯片检测的关键一步。通过选择合适的反应条件使生物分子间反应处于最佳状况中，减少生物分子之间的错配比率，从而获取最能反映生物本质的信号。基因芯片技术的最后一步就是芯片信号检测和分析。目前最常用的芯片信号检测方法是将芯片置入芯片扫描仪中，通过采集各反应点的荧光强弱和荧光位置，经相关软件分析图像，即可以获得有关生物信息。

蛋白芯片与基因芯片的原理相似。不同之处有，一是芯片上固定的分子是蛋白质如抗原或抗体等。其二，检测的原理是依据蛋白分子、蛋白与核酸、蛋白与其它分子的相互作用。蛋白芯片技术出现得较晚，尚处于发展时期，最近也取得了重大进展。例如，最近一期国际著名科学（Science）杂志报道了酵母蛋白质组芯片（pro�teomechip）。这是目前为止第一个包含一种生物全部蛋白质分子的蛋白质芯片。相信，不久将会有包含更高等生物甚至人类蛋白质组的蛋白质芯片研制成功，并应用于生物医学基础研究和疾病诊断。芯片实验室是生物芯片技术发展的最终目标。它将样品制备、生化反应以及检测分析的整个过程集约化形成微型分析系统。现在已有由加热器、微泵、微阀、微流量控制器、微电极、电子化学和电子发光探测器等组成的芯片实验室问世，并出现了将生化反应、样品制备、检测和分析等部分集成的生物芯片。

例如可以将样品制备和PCR扩增反应同时在一块小小的芯片上完成。再如GeneLogic公司设计制造的生物芯片可以从待检样品中分离出DNA或RNA，并对其进行荧光标记，然后当样品流过固定于栅栏状微通道内的寡核苷酸探针时便可捕获与之互补的靶核酸序列。应用自主开发的检测设备即可实现对杂交结果的检测与分析。这种芯片由于寡核苷酸探针具有较大的吸附表面积，可以很灵敏地检测到稀有基因的变化。同时，由于该芯片设计的微通道具有浓缩和富集作用，所以可以加速杂交反应，缩短测试时间，从而降低了测试成本。国内外研究现状生物芯片技术的飞速发展引起了世界各国的广泛关注和重视。1998年6月29日美国宣布正式启动生物芯片计划，美国国立卫生部、能源部、商业部、司法部、国防部、中央情报局等均参与了此项目。

同时斯坦福大学、麻省理工学院及部分国家实验室也参与了该项目的研究和开发。世界各国也纷纷加大投入，英国剑桥大学、欧亚公司正在从事该领域的研究。世界大型制药公司尤其对基因芯片技术用于基因多态性、疾病相关性、基因药物开发和合成或天然药物筛选等领域感兴趣，都已建立了或正在建立自己的芯片设备和技术。以生物芯片为核心的相关产业正在全球崛起，目前美国已有10多家生物芯片公司股票上市，平均每年股票上涨75％。专家统计：全球目前生物芯片工业产值为10亿美元左右，预计今后5年之内，生物芯片的市场销售可达到200亿美元以上。

美国《财富》杂志刊文指出，微处理器使我们的经济发生了根本变化，给人类带来了巨大的财富，改变了我们的生活方式。然而，生物芯片给人类带来的影响可能更大。在20世纪科技史上有两件事影响深远，一是微电子芯片，它是计算机和许多家电的心脏，它改变了我们的经济和文化生活，并已进入每一个家庭；另一件事就是生物芯片，它将改变生命科学的研究方式，革新医学诊断和治疗，极大地提高人口素质和健康水平。

生物芯片作为基因工业的一部分，可广泛用于医学临床诊断、药物开发、环境监测等领域，有着广阔的市场前景，对人类生活与健康将产生多方面深远影响。鉴于生物芯片技术具有巨大理论意义和实际价值，也为了我国生物芯片技术不再重蹈计算机芯片的覆辙，我国政府、科技界和商业界几乎同时意识到生物芯片技术的重大战略意义和蕴藏的无限商机，开展了生物芯片技术研发。其中最具代表性的事件就是2000年初由国内从事生物芯片技术研究的多家单位进行强强联合成立了国家生物芯片技术中心。中国工程院2000年1月6日在京举办首次工程科技论坛，专题定为“生物芯片技术”，与会科学家呼吁：以生物芯片技术为核心的各相关产业正在全球崛起，世界工业发达国家已开始有计划、大投入、争先恐后地对该领域知识产权进行保护。我国应迅速制定适合中国国情的对策，以避免出现像计算机产业那样因没有自己的芯片专利和技术而受制于人的被动局面。目前国内已有多家科研单位开始从事这方面的研究。例如，清华大学、中国科学院、军事医学科学院等单位在国内率先开展了生物芯片技术研究，建立了生物芯片技术体系，并已在生物芯片技术和产品开发方面取得了较大突破。可以相信不久将有我国自主生产的生物芯片产品投放市场。

生物芯片的应用生物芯片应用前景十分广阔。如可以应用于寻找新基因、DNA测序、疾病诊断、药物筛选、毒理基因组学、农作物优育和优选、环境检测和防治、食品卫生监督以及司法鉴定等等。使用基因芯片分析人类基因组，可找出癌症、糖尿病由遗传基因缺陷引起疾病的致病的遗传基因。生物医学研究人员可以在数秒钟内鉴定出导致癌症的突变基因。借助一小滴测试液，医生们能预测药物对病人的功效和是否有毒副作用。利用基因芯片分析遗传基因，未来可以使糖尿病的确诊率达到50％以上。可以想象，未来人们在体检时，由搭载基因芯片的诊断机器人对受检者取血，转瞬间体检结果便可以显示在计算机屏幕上。利用基因诊断，医疗将从目前千篇一律的“大众医疗”的时代，过渡到依据个人遗传背景而异的“个体化医疗”的时代。生物芯片在疾病检测诊断方面具有独特的优势，它可以在一张芯片上同时对多个病人进行多种疾病的检测。仅用极小量的样品，在极短时间内，向医务人员提供大量的疾病诊断信息，这些信息有助于医生在短时间内找到正确的治疗措施。例如对肿瘤、糖尿病、传染性疾病等常见病和多发病的临床检验及健康人群检查，均可以应用生物芯片技术。今后人们可以拥有个人化验室，无论在地球任何地方，随时可以对自己的健康状况进行监测。在药物筛选方面，目前国外几乎所有的主要制药公司都不同程度地采用了生物芯片技术来寻找药物靶标，查检药物的毒性或副作用。用芯片技术进行大规模的药物筛选可以省略大量的动物试验，缩短药物筛选所用时间，从而带动创新药物的研究和开发。基因芯片在环保方面的应用表现在，可高效地探测到由微生物或有机物引起的污染，还能帮助研究人员找到并合成具有解毒和消化污染物功能的天然酶基因。这种对环境友好的基因一旦被发现，研究人员将把它们转入普通的细菌中，然后用这种转基因细菌清理被污染的河流或土壤。另外生物芯片在农业、食品监督、司法鉴定等方面都将作出重大贡献。生物芯片技术的深入研究和广泛应用，将对21世纪人类生活和健康产生极其深远的影响。作者简介王升启博士，军事医学科学院放射医学研究所研究员，国家生物芯片技术中心副主任，军队生物芯片技术重点实验室主任。总后科技银星。

主要研究方向有：基因芯片技术研究和开发；反义技术和反义药物；中药基因组学和化学组学研究等。近年来主持国家863项目、国家973项目、国家自然科学基金重点项目和面上项目，以及军队和北京市重点项目等多项课题研究。在国内外刊物发表论文100多篇，获得和申请国家发明专利10余项，出版专著2部，获得军队和省级科学技术进步奖3项。陈忠斌博士，军事医学科学院放射医学研究所副研究员。1999年7月于军事医学科学院获生物化学与分子生物学博士学位后，即在放射医学研究所生物技术实验室和军队生物芯片技术重点实验室工作。主要研究方向有：病毒基因芯片技术；应用基因芯片技术研究病毒与宿主相互作用分子机理以及抗病毒药物基础研究等；近年来参与和主持国家863项目、国家973项目、国家自然科学基金重点项目等多项课题研究。在国内外刊物发表论文20多篇，获得和申请国家发明专利2项，获得军队和省级科学技术进步奖2项。

2002年7月份，曾在几年前宣布摩尔定律死刑的这一定律的创始人戈登·摩尔接受了记者的采访。不过，这次他表现得很乐观，他表示：“芯片上晶体管数量每18个月增加二倍的速度虽然目前呈下降趋势，但随着纳米技术的发展，未来摩尔定律依然会继续生效。”看来，摩尔本人也把希望放到了纳米技术上。下面就让我们来看看纳米技术怎样制造纳米芯片。

我们知道目前的计算机芯片是用半导体材料做的。20世纪可以说是半导体的世纪，也可以说是微电子的世纪，微电子技术是指在半导体单晶材料(目前主要是硅单晶)薄片上，利用微米和亚微米精细结构技术，研制由成千上万个晶体管和电子元件构成的微缩电子电路(称为芯片)，并由不同功能的芯片组装成各种微电子仪器、仪表和计算机。芯片可以看做是集成电路块。集成电路块从小规模向大规模发展的历程，可以看做是一个不断向微型化发展的过程。20世纪50年代末发展起来的小规模集成电路，集成度(一个芯片包含的元件数)为10个元件；20世纪60年代发展成中规模集成电路，集成度为1000个元件；20世纪70年代又发展了大规模集成电路，集成度达到10万个元件；20世纪肋年代更发展了特大规模集成电路，集成度超过100万个元件。1988年，美国国际商用机器公司(1BM)已研制成功存储容量达64兆的动态随机存储器，集成电路的条宽只有0.35微米。目前实验室研制的新产品为0.25微米，并向0.1微米进军。到2001年已降到0.1微米，即100纳米。这是电子技术史上的第四次重大突破。今天，芯片的集成度已进一步提高到1000万个元件。集成电路的条宽再缩小，将出现一系列物理效应，从而限制了微电子技术的发展。为了解决这个挑战，已经提出纳米电子学的概念。这一现象说明了：随着集成电路集成度的提高，芯片中条宽越来越小，因此对制作集成电路的单晶硅材料的质量要求越来越高，哪怕是一粒灰尘也可能毁掉一个甚至几个晶体管，这也是为什么摩尔本人几年前宣判摩尔定律“死刑”的原因。

据有关专家预测，在21世纪，人类将开发出徽处理芯片与活细胞相结合的电脑。这种电脑的核心元件就是纳米芯片。芯片是电脑的关键器件。生命科学和材料科学的发展，科学家们正在开发生物芯片，包括蛋白质芯片及DNA芯片。

蛋白质芯片，是用蛋白质分子等生物材料，通过特殊的工艺制备成超薄膜组织的积层结构。例如把蛋白质制备成适当浓度的液体，使之在水面展开成单分子层膜，再将其放在石英层上，以同样方法再制备——层有机薄膜，即可得到80～480纳米厚的生物薄膜。这种薄膜由两种有机物薄膜组成。当一种薄膜受紫外光照射时，电阻上升约40％左右，而用可见光照射时，又恢复原状。而另一种薄膜则不受可见光影响，但它受到紫外光照射时，电阻便减少6％左右。据介绍，日本三菱电机公司把两种生物材料组合在一起，制成了可以光控的新型开关器件。这种薄膜为进一步开发生物电子元件奠定了实验基础，并创造了良好的条件。

这种蛋白质芯片，体积小、元件密度高，据测每平方厘米，可达1015～1016个，比硅芯片集成电路高上万倍，表明这种芯片制成的装置其运行速度要比目前的集成电路快得多。由于这种芯片是由蛋白质分子组成的，在一定程度上具有自我修复能力，即成为一部活体机器，因此可以直接与生物体结合，如与大脑、神经系统有机地连接起来，可以扩展脑的延伸。有人设想，将蛋白质芯片植入大脑，将会出现奇迹。如视觉先天缺陷或后天损伤可以得到修复，使之重现光明等。

虽然目前生产与装配上述分子元件还处于探索阶段，而且天然蛋白质等生物材料不能直接成为分子元件，必须在分子水平上进行加工处理，这有很大难度，但前途是光明的。据介绍，日本已制定了开发生物芯片的10年计划，政府计划投入100亿日元做各项研究。世界上一些大公司，如日立、夏普等都看好生物芯片的前景，十分重视这项研究工作。

人的大脑约有140亿个神经细胞，掌管着思维、感觉及全身的活动。虽然电脑已面世多年；但其精细程度和人脑相比，仍然差一大截。为了使电脑早日具有人脑的功能和效率，科学家近年致力研究开发人工智能电脑，并已取得不少进展。人工智能电脑是以生物芯片为基础的。生物芯片有多种，血红蛋白集成电路就是新型的生物芯片之一。

美国生物化学家詹姆士·麦克阿瑟，首先构想把生物技术与电子技术结合起来。他根据电脑的二进制工作原理，发现血红蛋白也具有类似“开”和“关”的双稳态特性。当改变血红蛋白携带的电荷时，它会出现上述两种变化，这就有可能利用生物的血红蛋白构成像硅电子电路那样的逻辑电路。麦克阿瑟首先利用生物工程的重组DNA技术，制成了血红蛋白“生物集成电路”，使研制“人造脑袋”取得了突破性进展。此后，生物集成电路的研究便逐步展开。美国科学家在硅晶片上重组活细胞组织获得成功。它具有硅晶片的强度，又有生物分子活细胞那样的灵活和智能。德国科学家所研制成的聚赖氨酸立体生物晶片，在1立方毫米晶片上可含100亿个数据点，运算速度更达到10皮秒(一千亿分之一秒)，比现有的电脑快近100万倍。

DNA芯片又称基因芯片，DNA是人类的生命遗传物质脱氧核糖核酸的简称。因为DNA分子链是以ATGC(A-T、G-C)为配对原则的，它采用一种叫做“在位组合合成化学”和微电子芯片的光刻技术或者用其他方法，将大量特定顺序的稤NA片段，有序地固化在玻璃或者硅片上，从而构成储存有大量生命信息的DNA芯片。DNA芯片，是近年来在高新科技领域出现的具有时代特征的重大技术创新。

每一个DNA就是一个微处理器。DNA计算速度是超高速的，理论上计算，它的运算速度每小时可达1015次数，是硅芯片运算速度的1000倍。而且，DNA的存储量是很大的，每克DNA可以储存上亿个光盘的信息。不过，目前的主要难点是解决DNA的数据输出问题。

DNA芯片有可能将人类的全部约8万个基因集约化地固定在1平方厘米的芯片上。在与待测样品的DNA配对后，DNA芯片即可检测出大量相应的生命信息。例如寻找基因与癌症、传染病、常见病和遗传疾病的关系，进一步研究相应药物。目前已知有6000多种遗传病与基因相关，还有环境对人体的影响，例如花粉过敏和对环境污染的反应等都与基因有关。已知有200多个与环境影响相关的基因，对这些基因的全面监测，对生态、环境控制及人类健康均有重要意义。

DNA芯片技术既是人类基因组研究的重要应用课题，又是功能基因研究的崭新手段。例如单核苷酸的多态性，是非常重要的生命现象，科学家认为，人体的多样性和个性取决于基因的差异，正是这种单核苷酸多态性的表现，如人的体形、长相与500多个基因相关。通过DNA芯片，原则上可以断定人的特征，甚至脸形、长相、外貌特点，生长发育差异等。

“芯片巨人”英特尔公司于2000年12月公布，英特尔公司用最新纳米技术研制成功30纳米晶体管芯片。这一突破将使电脑芯片速度在今后5～10年内提高到2000年的10倍，同时使硅芯片技术向物理极限更近一步。新型芯片的运算速度已达目前运算速度最快芯片的7倍。它能在子d飞行30厘米的时间内运算2000万次，或在子d飞行25毫米的时间内运算200万次。晶体管门是计算机芯片进行运算的开关，新芯片是以3个原子厚度的晶体管“门”为基础，比目前计算机使用的180纳米晶体管薄很多。要制造这种芯片的障碍是控制它产生的热量。芯片的运行速度越快，产生的热量就越多。过多的热量会使制造计算机芯片所用的材料受到损坏。英特尔公司经过了长期的研究，解决了这一问题。这种原子级晶体管是用新的化学合成物制成的，这种新材料可以使芯片在运行时温度不会过高。这种芯片的出现将为研制模拟以人的方式，可以和人进行交流的电脑创造条件。英特尔公司说，他们开发出的这种迄今世界上最小最快的晶体管，厚度仅为30纳米。这将使英特尔公司可以在未来5～10年内生产出集成有4亿个晶体管、运行速度为每秒10亿次，工作电压在1伏以下的新型芯片。而目前市场上出售的速度最快的芯片“奔腾4代”集成了4200万个晶体管。英特尔公司称，用这种新处理器制造的产品最早将在2005年以后投放市场。

英特尔公司的一位工程师说：“30纳米晶体管的研制成功使我们对硅的物理极限有了新看法。硅也许还可以使用15年，此后会有什么材料取代硅，那是谁也说不准的事。”他又说：“更小的晶体管意味着更快的速度，而运行速度更快的晶体管是构筑高速电脑芯片的核心模块，电脑芯片则是电脑的‘大脑’。”英特尔公司预测，利用30纳米晶体管设计出的电脑芯片可以使“万能翻译器”成为现实。比如说英语的人到中国旅游，就可以通过随身携带的翻译器，将英语实时翻译成中文，在机场、旅馆或商店不会有语言障碍。在安全设施方面，这种芯片可以使警报系统识别人的面孔。此外，将来用几千元人民币就可以买一台高速台式电脑，其运算能力可以跟现在价值上千万元的大型主机媲美。

单位面积上晶体管的个数是电脑芯片集成度的标志，晶体管数量越多，说明集成度越高，而集成度越高，处理速度就越快。30纳米晶体管将开始出现在用0.07微米技术产品上，目前英特尔公司使用的是0.18微米技术，而1993年的“奔腾”处理器使用的是0.35微米技术。在芯片上“刻画”电路，0.07微米技术用的是超紫外线光刻技术，比2001年最先进的深紫外线光刻技术更为先进。如果在纸上画线，深紫外线光刻使用的是钝铅笔，而超紫外线光刻使用的是削尖了的铅笔。

晶体管越来越小的好处主要有两方面：一是可以用较低，的成本提高现有产品性能；二是工程师可以设计原来不可能的新产品。这两个好处正是推动半导体技术发展的动力，因为企业提高了利润，就有可能在研发上投入更多。看来，纳米技术的确可以延长摩尔定律的寿命，这也正是摩尔本人和众多技术人员把目光放到纳米技术之上的原因所在。