如何分析突变频谱和cosmic 数据库的相似度

1、对于突变位点的信息记录较为详细，包括文献出处、样品名称、组织类型、涉及到的癌症种类和具体的突变内容。

2、库中包含了处于不同时期的肿瘤组织体细胞突变数据和处于不同时期的肿瘤细胞系突变数据。

3、库中既有对某一基因突变现象的综合统计，也有对针对某一肿瘤组织或癌症细胞系的所有突变信息统计。

4、库中还保存有融合基因信息。

一、什么是肉瘤样肺癌？

肉瘤样肺癌（SARC）包括一组分化差的非小细胞肺肿瘤，肿瘤中需有肉瘤样分化成分或肉瘤成分。该病占所有恶性肺肿瘤 0.1%–1.3%，男性易感，吸烟者易感，诊断时平均年龄 60 岁，特征是快速生长、侵袭、复发与转移。早期 WHO 分类中 SARC 属于非小细胞肺癌，2004 年起 WHO 分类中 SARC 包括 5 个亚型：多形性癌、纺锤形细胞癌、巨细胞癌、癌肉瘤和肺母细胞瘤。

根据2004年WHO发布肺癌病理分类标准，肺肉瘤样癌为伴有肉瘤或肉瘤样组分的低分化癌，需根据特殊的形态学诊断。而部分病例，则需进一步免疫组化检测肉瘤成分中角蛋白（Keratin）和上皮细胞膜抗原（epithelial membrane antigen）是否阳性，以确定该肿瘤为上皮分化。

二、肺肉瘤样癌的特征

无论诊断早晚，或转移与否，预后都很差；

三分之二的患者对传统化疗不敏感。因此，需要提高对肺肉瘤样癌的认识，以及新的治疗方法来提高肺肉瘤样癌患者的长期生存。

三、肺肉瘤样癌的基因突变

经过在Cosmic数据检索肺肉瘤样癌的基因突变情况，发现Cosmic数据库中该癌种的相关样本数据有48个，基因突变主要是KRAS（占比24%）、PIK3CA（8%）和EGFR（4%），如下图所示：

来自法国的 Marie Wislez 医生等回顾性分析了外科手术切除的肺肉瘤样癌患者生存资料，并对以下相关病理学和生物学指标进行分析：免疫组化检测肿瘤组织 TTF1，P63，c-MET 和 ALK 的表达，PAS 染色，FISH 技术检测 ALK 基因重排，PCR 检测 EGFR，KRAS，HER2，BRAF，PIK3CA 和 MET 等基因突变情况。

该研究共纳入77例肺肉瘤掩盖患者，中位年龄为61岁（53-69岁）。组织学类型分别为多形性癌（78%），癌肉瘤（12%），巨细胞和/或梭型细胞癌（10%）。90%的患者出现血管浸润。形态学和免疫组化显示41.5%的肿瘤为腺癌来源，17%为鳞癌来源，11.5%为腺鳞癌来源，另30%则无法确定来源。

Marie Wislez 医生的研究结果显示：31% 的患者 KRAS 突变，8% 的患者 PIK3CA 突变，3% 的患者 EGFR 突变，3% 的患者 MET 突变，未发现HER2，BRAF 突变，以及 ALK 重排患者。另外免疫组化显示 34% 的患者 c-MET 表达阳性，且与血管浸润相关。77 例患者 5 年总生存率为 29%，其中 I 期患者 5 年总生存率为 77%，II 期患者为 15%，III 期为 10%，IV期为 0%。（该研究数据与Cosmic数据库的基因突变是很一致的。）

该研究通过多因素分析显示肿瘤<50mm，淋巴结阴性，无壁层胸膜转移，无血管浸润，以及无鳞癌成分为预后较好的相关因素，其他指标则与生存无明显相关性。该研究还认为肺肉瘤样癌容易转移可能与血管浸润相关，另外c-MET表达与血管浸润的相关性提示c-MET可能存在促血管生成作用，90%的肺肉瘤癌存在血管浸润提示抗血管生成可能对此类患者有效。

四、靶向用药建议

综合起来：

肺肉瘤样癌的基因突变如果是 KRAS突变可以使用MEK抑制剂，

如果是PIK3CA突变可以使用BKM120，mTOR抑制剂等，

如果是EGFR突变则可以使用TIKi类药物。

靶向药物还是有思路的，但是关键点在于清楚地获知究竟是什么基因突变，这就需要借助二代测序技术了，由于KRAS、PIK3CA、EGFR和MET的基因突变频率加起来并不是100%，因此还有可能存在其他基因突变，也有相应靶向治疗措施的可能，所以最好不要只测这三个基因，而失去了其他的可能性。因此使用基因测序技术，也是可以使得这部分患者受益的。

编者：id4hehe

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cosmic热点突变位数量在300个左右。肿瘤基因测序后，通常会得到一定数量的基因突变位点信息，somatic突变在全基因组上发生的比例约百万分之一，如果是全基因组肿瘤基因测序，可能会有3万个左右的somatic突变，如果是全外显子测序，是300个左右，如果是捕获基因测序，那么取决于基因是否是热点突变。

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