cosmic热点突变位点数量

cosmic热点突变位数量在300个左右。肿瘤基因测序后，通常会得到一定数量的基因突变位点信息，somatic突变在全基因组上发生的比例约百万分之一，如果是全基因组肿瘤基因测序，可能会有3万个左右的somatic突变，如果是全外显子测序，是300个左右，如果是捕获基因测序，那么取决于基因是否是热点突变。

一、什么是肉瘤样肺癌？

肉瘤样肺癌（SARC）包括一组分化差的非小细胞肺肿瘤，肿瘤中需有肉瘤样分化成分或肉瘤成分。该病占所有恶性肺肿瘤 01%–13%，男性易感，吸烟者易感，诊断时平均年龄 60 岁，特征是快速生长、侵袭、复发与转移。早期 WHO 分类中 SARC 属于非小细胞肺癌，2004 年起 WHO 分类中 SARC 包括 5 个亚型：多形性癌、纺锤形细胞癌、巨细胞癌、癌肉瘤和肺母细胞瘤。

根据2004年WHO发布肺癌病理分类标准，肺肉瘤样癌为伴有肉瘤或肉瘤样组分的低分化癌，需根据特殊的形态学诊断。而部分病例，则需进一步免疫组化检测肉瘤成分中角蛋白（Keratin）和上皮细胞膜抗原（epithelial membrane antigen）是否阳性，以确定该肿瘤为上皮分化。

二、肺肉瘤样癌的特征

无论诊断早晚，或转移与否，预后都很差；

三分之二的患者对传统化疗不敏感。因此，需要提高对肺肉瘤样癌的认识，以及新的治疗方法来提高肺肉瘤样癌患者的长期生存。

三、肺肉瘤样癌的基因突变

经过在Cosmic数据检索肺肉瘤样癌的基因突变情况，发现Cosmic数据库中该癌种的相关样本数据有48个，基因突变主要是KRAS（占比24%）、PIK3CA（8%）和EGFR（4%），如下图所示：

来自法国的 Marie Wislez 医生等回顾性分析了外科手术切除的肺肉瘤样癌患者生存资料，并对以下相关病理学和生物学指标进行分析：免疫组化检测肿瘤组织 TTF1，P63，c-MET 和 ALK 的表达，PAS 染色，FISH 技术检测 ALK 基因重排，PCR 检测 EGFR，KRAS，HER2，BRAF，PIK3CA 和 MET 等基因突变情况。

该研究共纳入77例肺肉瘤掩盖患者，中位年龄为61岁（53-69岁）。组织学类型分别为多形性癌（78%），癌肉瘤（12%），巨细胞和/或梭型细胞癌（10%）。90%的患者出现血管浸润。形态学和免疫组化显示415%的肿瘤为腺癌来源，17%为鳞癌来源，115%为腺鳞癌来源，另30%则无法确定来源。

Marie Wislez 医生的研究结果显示：31% 的患者 KRAS 突变，8% 的患者 PIK3CA 突变，3% 的患者 EGFR 突变，3% 的患者 MET 突变，未发现HER2，BRAF 突变，以及 ALK 重排患者。另外免疫组化显示 34% 的患者 c-MET 表达阳性，且与血管浸润相关。77 例患者 5 年总生存率为 29%，其中 I 期患者 5 年总生存率为 77%，II 期患者为 15%，III 期为 10%，IV期为 0%。（该研究数据与Cosmic数据库的基因突变是很一致的。）

该研究通过多因素分析显示肿瘤<50mm，淋巴结阴性，无壁层胸膜转移，无血管浸润，以及无鳞癌成分为预后较好的相关因素，其他指标则与生存无明显相关性。该研究还认为肺肉瘤样癌容易转移可能与血管浸润相关，另外c-MET表达与血管浸润的相关性提示c-MET可能存在促血管生成作用，90%的肺肉瘤癌存在血管浸润提示抗血管生成可能对此类患者有效。

四、靶向用药建议

综合起来：

肺肉瘤样癌的基因突变如果是 KRAS突变可以使用MEK抑制剂，

如果是PIK3CA突变可以使用BKM120，mTOR抑制剂等，

如果是EGFR突变则可以使用TIKi类药物。

靶向药物还是有思路的，但是关键点在于清楚地获知究竟是什么基因突变，这就需要借助二代测序技术了，由于KRAS、PIK3CA、EGFR和MET的基因突变频率加起来并不是100%，因此还有可能存在其他基因突变，也有相应靶向治疗措施的可能，所以最好不要只测这三个基因，而失去了其他的可能性。因此使用基因测序技术，也是可以使得这部分患者受益的。

编者：id4hehe

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一个良好的开端就是分析感兴趣基因的突变和其它异常，ICGC数据门户提供了几条研究路线。输入一个基因名称，NCBI登录号，或者Ensembl基因ID，点击基因报告（Gene Report），就能在突变摘要（Mutation Summary）中找到已发现的突变和拷贝数变化，以及迄今为止，这些突变在肿瘤中出现的频率。COSMICsection就在体细胞突变列表下方，包括了点突变，少量缺失，以及插入突变等方面的数据。

另外一种方法就是在一种肿瘤中寻找所有受到影响的基因，在ICGC数据门户中，研究人员能通过点击数据搜索（Database Search）下的Genes，然后选择感兴趣的肿瘤类型，以及一些其它参数，比如分析的途径等，这样就能找到所有受到影响的基因。除此之外，TCGA数据门户中，还可以从Download Data menu上选择批量下载（Bulk Download），获取体细胞突变数据，以及其它类型数据，比如拷贝数，DNA甲基化，基因表达。

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