心脏病不用再等器官捐赠了！日本团队用「iPS细胞」再生心肌

若以一分钟80次计算，你的心脏每天跳动115200次；如果活到80岁，心脏的跳动次数将超过30亿次！心脏非凡的跳动能力离不开自发搏动的心肌细胞。然而，心肌又是人体内再生能力最差的组织之一。当心脏病发作，也就是说，如果出现心肌梗塞，很难再出现新的健康心肌，心脏只会形成疤痕。

最近传来一个好消息，日本大阪大学一个研究小组宣布，已完成了世界首例诱导多能干细胞（iPS细胞）心肌移植手术，成功将iPS细胞培养而来的心肌薄膜，移植给了重度心功能不全患者。

简单来说，未来有重度心肌梗塞甚至心衰竭的病人，不用仰赖人工心脏或是等不到的器官捐赠，用干细胞就可以救回心脏。

iPS干细胞是什么？

诱导性多能干细胞（iPS干细胞），是一种能够分化成构成身体各种细胞（肌肉、骨骼、心脏、肝脏、血管、神经…）的干细胞，它可以利用极少量的皮肤碎片或血液等制造出来。日本干细胞科学家山中伸弥正是因为成功将成年细胞逆转为iPS细胞，于2012年得到了诺贝尔生医奖的殊荣。

据日本媒体报导，大阪大学的一个研究小组今年1月实施了这项手术，研究人员利用来自他人的iPS细胞培养出心肌细胞，并制作成薄膜状，移植到一名重度心功能不全患者的心脏，患者术后状态良好。

研究小组称，由iPS细胞培养而来的心肌移植手术属世界首次。研究小组将追踪观察这一疗法的安全性和有效性，计划今后再为10名患者进行移植手术。

困扰刘真的「主动脉瓣膜狭窄」，未来也可能用干细胞治疗

除了常见的心肌梗塞、心瓣膜脱垂等心脏疾病，像是近日刘真因为「主动脉瓣膜狭窄」开刀，未来都有望透过干细胞的方式治疗。专注于细胞研究的张薏雯博士表示，如果心脏的细胞分化能力异常，就可能导致细胞走向「钙化」，进而导致狭窄。

如果可以抑制这群易钙化的细胞，就可以避免患者一定得开刀的风险，而干细胞的外泌体就具有这样的潜能。不过张薏雯补充，目前大多数的研究仍在临床阶段。

图说：/照片档 ID：695305248 iPS细胞比胚胎干细胞更没有伦理争议

干细胞的种类非常多，但是具有最强大分化能力，能分化成多种组织和器官的，要属「胚胎干细胞」。去年5月，美国西奈山医院的心血管研究人员报告，他们发现了一类胚胎干细胞，可以让心肌梗塞的成年小鼠再生健康心肌细胞，为促进心脏修复以及其他器官再生提出了潜在方法。

不过胚胎干细胞具有生命伦理争议，被许多国家禁用。张薏雯表示，「iPS细胞的获得方法相对简单，并且避开了一些伦理问题，因此有巨大的医疗价值。」

干细胞颠覆现代医疗！iPS具有多种疾病治疗潜能

干细胞技术颠覆了医学治疗的思路，未来的治病的「药物」，将不再是各种的化学合成物，而是秉持着「细胞的问题细胞解决」，把像是小分子蛋白、抗体、干细胞等具有活性的物质送到体内，进而治疗疾病。

张薏雯表示，目前iPS治疗是非常热门的干细胞种类，包括了眼角膜移植、帕金森氏症、黄斑部退化、心脏疾病、脊髓疾病、输血性疾病、关节炎、第一型糖尿病以及白血病等9 种疾病，在未来几年就有机会使用iPS干细胞在临床治疗。

iPS细胞同样具有自我更新和分化的全能性，从日本科学家ShinyaYamanaka于2006年第一次发现这一技术到现在，科学家已经成功从小鼠，大鼠，猕猴，猪和人的体细胞中诱导并获得iPS细胞，而且诱导技术也产生了巨大的革新，减少外源转录因子，使用非整合病毒，质粒法等等都能够产生iPS细胞，最近，有报道称利用纯蛋白的方法也可以获得iPS细胞。iPS技术具有巨大的潜在应用价值，利用iPS技术能够获得病人或者疾病特异的多能性干细胞，这样可以避免移植过程中的免疫排斥问题，也绕开了人类胚胎干细胞研究所带来的伦理问题。

此外，掌握疾病特异性iPS细胞向相应疾病中的功能细胞定向诱导的技术方法，以此作为模型研究这些疾病的发病机制，利用以上疾病模型，对现有药物做出个体化的评估，并发现新的治疗靶点和筛选新的药物，将为这些重大性疾病的基础和临床研究开辟新的研究方法和技术平台。

但是关于人类诱导多能干细胞的研究还处于起步阶段，所采用的供体细胞还仅仅局限在人包皮成纤维细胞，表皮细胞，毛囊细胞等少数细胞类型，更为棘手的是，这些细胞被重编程为iPS细胞所需要的时间比较长（16-35天），效率很低，这大大增加了在这个过程中细胞的变异风险。因此如何找到一种理想的人类体细胞来源是所有科学家都重点关注的问题。

胚胎干细胞(embryonic stem cell，ESC)是来自哺乳动物胚泡期胚胎内细胞团的细胞，并具有无限增殖和保持多能性的能力。

多功能干细胞（induced pluripotent stemcell，iPS细胞）就是通过基因转染技术将某些转录因子导入动物或人的体细胞并进行重新编程，使其成为ES细胞样的多潜能细胞，这类细胞在细胞形态、生长特性、表面标志物和形成畸胎瘤等方面与ES细胞非常相似。

参考文献 Progress in Veterinary Medicine 2010，31(4)：99—102 诱导性多功能干细胞研究进展 袁进、邱正良、吴清洪、顾为望；

经过了漫长又短暂的发展，iPS细胞技术已经取得了举世瞩目的进展。一个个突破性的成果既给我们带来了喜悦，也带来了新的挑战，细胞重编程有望迎来一个新的研究浪潮。尽管iPS细胞有着诱人的应用前景，然而，未来iPS细胞的研究也面临着许多亟需解决的问题，首要就是制备效率。

1 基因的阻断

自从iPS细胞发现以来，科学家们已经通过导入转录因子成功地将多种体细胞诱导为iPS细胞，但诱导效率很低一直是iPS技术的主要障碍。转录因子c-Myc是一种原癌基因，人们试图将这一基因去除以降低致癌性，然而，c-Myc去除后致癌性虽然降低了，诱导效率却更低了。2009年9月，Hong等H

J发现，去除c-Myc基因后用siRNA

阻断一个名为p53的基因，可以将皮肤细胞转化为iPS细胞的成功率提高至10％左右，大约是原有转化率的百倍。研究证明，p53是调控细胞程序重排的关键因子，它关系到转化效率的高低。DNA芯片的分析结果发现，在小鼠和人的成纤维细胞中有34个与p53调节有关的基因，对这些基因的功能分析表明，阻断p53—p21通路不仅提高了iPS细胞的转化效率，也降低了iPS

的致癌性。更为重要的是，沉默p53基因不仅可用于病毒载体诱导技术，而且对质粒或是蛋白诱导转化的技术也同样可行。

2 协同作用

北京大学邓宏魁教授在诱导人iPS细胞时，筛选了一系列的相关基因，发现p53基因的干涉小RNA和基因的导入可以协同作用，将iPS细胞的诱导效率提高近100倍，即使不用原癌基因c-Myc，也能高效、稳定地诱导人iPS细胞的形成。

3 脂肪干细胞的诱导

斯坦福大学研究人员Sun等l5州发现，与皮肤成纤维细胞相比，脂肪干细胞(Humanadipose stem

cells，hASCs)更容易被诱导为iPS细胞，且产生的iPS细胞安全性更高。他们发现，在脂肪干细胞和皮肤成纤维细胞中分别加人能够编码4种转录因子的基因后，约有万分之一的皮肤成纤维细胞转变为iPS细胞，而转变为iPS细胞的脂肪干细胞比例达到2％。，是前者的20倍。诱导iPS细胞涉及的4种转录因子(Oct4、Sox2、Klf4和c—Myc)在皮肤成纤维细胞中基本不表达或表达水平很低。脂肪干细胞内两种转录因子的表达水平高于皮肤成纤维细胞，这表明，在初始状态下，脂肪干细胞更容易被诱导。利用脂肪干细胞诱导的iPS细胞能够分化成人体内的神经细胞、肌肉细胞以及肠上皮细胞等。此外，利用脂肪干细胞培养iPS细胞不需要饲养细胞，这无疑提高了其安全性。因hASCs为iPS细胞提供了更好的体细胞来源，将来当iPS细胞应用于临床治疗时，可选择适当的供体细胞种类，既保证了较高的诱导效率也提高iPS细胞的安全性。

4 iPS细胞诱导的氧环境

培养环境的氧浓度对iPS细胞的诱导效率也有影响。Yamanaka等人发现机体内的干细胞总是集中于氧气相对少的地方，于是，他们在利用人体皮肤细胞培养iPS细胞时把培养环境的氧浓度从通常的21％降到5％，发现iPS细胞的生成效率可提高到原来的2．5倍至4．2倍。但如果进一步降低氧浓度到1％，就会适得其反导致部分细胞死亡。诱导鼠的皮肤细胞时同样也验证了5％的氧浓度是最合适的。因此，他们认为，通过降低培养环境的氧浓度，并且使用细胞癌变可能性较小的培养方法，就可高效地获取更高品质的iPS细胞。2009年10月，美国斯克里普斯研究所丁盛博士领导的研究小组

将焦点集中在了可生成结缔组织的成纤维细胞生成的自然过程一间质一上皮细胞转化的研究上，他们发现两种化学物质的组合，在促进成纤维细胞转化成干细胞方面的效用最高，比传统方法的效率高100倍。随后，研究人员又锁定了一种名为Thiazovivi的新型化合物，可提高效率200倍，同时将转化周期由原来的4周缩短到2周

。

5 添加物的作用

2009年12月，中国科学院广州生物医药与健康研究院裴端卿带领的研究小组另辟蹊径，将研究方向放到细胞外环境一培养基成分上，通过在培养过程中添加维生素C可使iPS诱导效率提高10倍，并通过老鼠和人细胞实验发现，培养时添加维生素C可促进相关基因表达推动体细胞进入重编程状态。他们用缜密的实验设计证明了外因在iPS中具有重要作用。此外，美国哈佛大学研究人员还发现，添加特殊的化合物可将体细胞诱导iPS的效率提高100多倍

。在诱导过程中，他们使用了4种遗传基因，同时加入了7种包括可阻碍特定蛋白质合成的化合物，结果显示，没有添加化合物时，遗传基因的导入效率为0．01％～005％，而加入了一种叫“巴尔普罗酸”的蛋白质合成阻碍剂之后，导人效率竞升至9．6％～14％。同时，最新的报道也发现，丁酸盐处理可以显著提高人iPS诱导效率。

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