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*仅供医学专业人士阅读参考

内容提要：

晚期NSCLC患者EGFR突变具有多种类型，2代EGFR TKI阿法替尼可抑制所有ErbB家族信号转导，具有广泛的抑制活性。

无论是在EGFR经典突变还是非经典突变患者中，阿法替尼的治疗效果均优于1代TKIs。

EGFR经典突变患者一线治疗耐药后的T790M突变率高于非经典突变患者，序贯奥希替尼治疗的生存获益更显著。

阿法替尼一线治疗耐药后，二线序贯奥希替尼治疗可为EGFR经典突变晚期NSCLC患者带来长生存获益，二线奥希替尼耐药后，后线治疗方案已见端倪。

EGFR是非小细胞肺癌（NSCLC）患者最常见的驱动基因，西方人群中EGFR突变率约为17%，而在亚洲人群中可高达50%-60%[1-3]。随着精准医疗时代的到来，EGFR突变的分型越来越明确，外显子19缺失（Del19）和外显子21 L858R突变是最常见的EGFR突变类型，称为经典突变，约占85%；除此之外，还有7%-23%的NSCLC患者伴EGFR非经典突变，包括外显子20插入（~6%）、G719X （~3%）、L861Q （~1%）、S768I （~1%）和外显子19插入（0.6%）等[4]。

尽管EGFR TKIs已成为伴EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者的标准治疗，特别是肺腺癌患者，但不同EGFR-TKIs治疗不同类型EGFR突变的结局存在差异[5]。针对不同的EGFR突变类型，如何选择合适的一线治疗药物？一线治疗失败后，二/三线治疗方案又该如何选择？一直是困扰临床医生治疗决策的难点。本文将从如何优化EGFR突变晚期NSCLC患者全程管理的角度，结合最新的一些研究数据及报道，阐述EGFR突变晚期NSCLC患者的顺序治疗方案，以期最大程度地延长患者生存时间。

阿法替尼可用于一线治疗不同EGFR突变类型的晚期NSCLC

2代TKI阿法替尼可以不可逆性共价结合 EGFR、ErbB2和 ErbB4，阻止配体依赖性ErbB3磷酸化[6]，从而抑制所有ErbB家族信号转导，克服多种EGFR TKIs耐药突变的问题，具有广泛的抑制活性[7-8]。阿法替尼不仅在EGFR经典突变患者中疗效明确，而且对于非经典突变患者亦有不错的效果 [9-10]。表明阿法替尼一线治疗可以让更多的患者获益。

1. 阿法替尼一线治疗EGFR经典突变的效果优于1代TKIs

在2代EGFR TKIs中开展的III期临床试验LUX-Lung 7[11]和ARCHER 1050[12]研究纳入的患者均为伴EGFR经典突变（Del19和/或L858R）的晚期NSCLC患者。两项研究均证实，2代TKIs一线治疗的疗效明显优于1代TKIs。

既往已有真实世界研究[13]证据表明，在Del19亚组中，阿法替尼相比吉非替尼和厄洛替尼，显著延长EGFR突变NSCLC患者的中位PFS，分别为19.1个月、15.0个月和16.3个月（P=0.01）。最近一项土耳其多中心真实世界研究[14]纳入了283例EGFR Del19突变的NSCLC患者，阿法替尼组的中位PFS和OS均显著优于吉非替尼/厄洛替尼组，中位PFS分别为19.3 和11.9个月（P=0.046）（图1），中位OS分别为未达到和23.7个月（P=0.025）。

图1. 阿法替尼组 vs 吉非替尼/厄洛替尼治疗Del19突变患者的中位PFS

最近一项来自韩国的研究[15]纳入2010年5月至2018年12月期间接受EGFR-TKIs治疗的363例EGFR突变的晚期肺腺癌患者，其中L858R突变患者占42.4%。结果显示，在伴L858R突变的患者中，阿法替尼、厄洛替尼和吉非替尼组的中位PFS分别为12.1个月、9.2个月和10.9个月 （P=0.068），阿法替尼组的PFS呈延长趋势。

综上所述，无论是在Del19突变还是在L858R突变的晚期NSCLC患者中，阿法替尼一线治疗的疗效均优于1代TKIs。

2. 阿法替尼一线治疗EGFR非经典突变的效果优于1代TKIs

NSCLC患者中EGFR非经典突变相对罕见，临床前证据[16]显示， EGFR非经典突变对多种TKIs敏感性低。然而，2代EGFR TKIs具有独特的泛HER抑制作用，LUX-Lung系列研究[17]显示，阿法替尼对于外显子18-21非经典突变中的点突变或重复变异具有临床活性，包括G719X、S768I和L861Q，但对外显子20插入和T790M突变的疗效有限。LUX-Lung系列研究中，伴外显子18-21非经典突变患者的中位PFS和OS分别为10.7个月和19.4个月。

目前已有多项真实世界的观察结果与上述临床试验数据一致[13,18-20]，支持阿法替尼在EGFR非经典突变患者中的疗效优于1代TKIs。最近一项来自韩国的研究[15]进一步佐证了上述结果，在非经典突变患者中，根据不同EGFR TKI方案，中位PFS时间存在显著差异：阿法替尼、厄洛替尼和吉非替尼组的中位PFS分别为12.1个月， 8.2个月和 3.0个月 （P=0.049，图2）。

图2. EGFR-TKIs一线治疗非经典突变患者的PFS

由于EGFR非经典突变发生率较低，限制了针对其开展大规模研究，但从现有证据不难看出，1代EGFR-TKIs治疗EGFR非经典突变晚期NSCLC患者的疗效有限，阿法替尼可以作为EGFR非经典突变患者更具前景的治疗选择。

“2+3”序贯治疗模式可为EGFR经典突变患者带来长生存获益

1.相比二线治疗，奥希替尼一线治疗后未知耐药机制更多

与奥希替尼二线治疗相比，奥希替尼一线治疗进展后，大部分患者未发现明确的耐药机制。2020年发表的一项小样本量研究对比了奥希替尼一线&二线治疗后的耐药谱[21]，结果显示，奥希替尼一线&二线治疗后分别有59%和26%的患者耐药机制未知。

近期发表的一项系统综述[22]对奥希替尼的耐药机制进行了全面汇总，奥希替尼一线&二线治疗后耐药机制未知的患者比例分别在34%~50%和5%~15%之间(图3)，再次证实奥希替尼一线治疗耐药机制复杂，并且耐药机制未知的患者比例较高，这为患者后线治疗选择带来困难，导致靶向治疗应用受限，大多数患者后续治疗是以化疗为基础的方案[23]。而1/2代EGFR-TKIs一线治疗耐药后T790M突变率约50%~73%[24-27]，T790M突变后可序贯奥希替尼作为二线治疗。

因此，为了最大化靶向治疗时间从而延迟耐药，延长生存，1/2代TKIs序贯3代TKI的治疗模式，可能是更可靠的治疗选择。

图3. 奥希替尼一线&二线治疗后的耐药机制

2.一线阿法替尼序贯二线奥希替尼治疗为EGFR经典突变患者带来长生存获益

EGFR经典突变患者一线治疗耐药后的T790M突变率高于非经典突变患者，序贯奥希替尼治疗的生存获益更显著[28]，因此在EGFR经典突变患者中，TKI一线治疗发生T790M耐药突变后更适合二线序贯奥希替尼治疗。

GioTag研究是全球首个在EGFR经典突变患者中评估靶向治疗顺序的真实世界研究[29]，2020年发表的最终结果显示，阿法替尼序贯奥希替尼中位治疗时间达27.7个月，整体人群的中位OS达37.6个月。亚组分析显示，阿法替尼序贯奥希替尼在Del19突变和亚裔患者中获益更高，中位OS分别达到41.6个月和44.8个月，而亚裔Del19突变患者的中位OS更是高达45.7个月（将近4年）。

既往已有来自日本的研究报道[30]，阿法替尼序贯奥希替尼治疗T790M阳性NSCLC患者的疗效优于1代EGFR TKIs序贯奥希替尼，阿法替尼组的ORR和DCR显著高于1代EGFR TKI组[82.9% vs 53.9% （P=0.0065）；91.4% vs 71.1%（P=0.032）]。阿法替尼组的中位PFS较1代EGFR TKI组呈延长趋势（15.6 vs 8.9个月，P=0.195）。近期发表的一项回顾性研究[31]纳入38例EGFR经典突变的NSCLC患者，既往接受1/2代EGFR-TKIs治疗后发生EGFR T790M突变，评估1/2代EGFR-TKIs序贯奥希替尼治疗的疗效，并探讨既往EGFR-TKIs治疗对奥希替尼疗效的影响。A组纳入8例患者，接受阿法替尼+奥希替尼治疗，B组纳入30例患者，接受1代EGFR-TKI+奥希替尼治疗。主要疗效终点为无进展生存期（PFS）。

结果显示，A组较B组的中位PFS显著延长（未达到 vs 11.0个月，P=0.018，图4）。对一线治疗耐药机制的分析显示，A组均为T790M突变，B组除了T790M突变外，还有3个样本出现其他突变，该结果表明，EGFR T790M突变之外的其他突变可能影响奥希替尼治疗的疗效。

图4. 阿法替尼序贯奥希替尼 vs 1代TKI序贯奥希替尼的PFS

基于以上研究数据，“2+3”序贯治疗模式可以为EGFR经典突变患者带来长生存获益。且“2+3”序贯治疗相比“1+2”序贯治疗可能更具优势。

尽管奥希替尼二线治疗进一步延长了患者生存时间，AURA3研究[32]显示，奥希替尼二线治疗的PFS达到10.1个月。但奥希替尼二线治疗后获得性耐药仍不可避免，“2+3”序贯治疗后的后续治疗又该何去何从？

奥希替尼二线治疗耐药后，后线治疗展望

针对EGFR TKIs耐药的药物研发方向主要包括以下三种：靶向EGFR驱动的耐药突变的药物、靶向特定分子驱动的耐药突变的药物以及EGFR抑制剂与其他类型药物联合治疗策略[22]。奥希替尼二线治疗最常见耐药机制为C797S突变（15%）， MET扩增（19%）和KRAS突变（1%）等[33]。

目前，特泊替尼和卡马替尼已获批用于MET扩增的患者，沃利替尼已经提交上市申请，EGFR-MET双特异性抗体Amivantamab正在如火如荼地开展研究[22]。对于C797S突变，一项异种移植模型研究显示，布加替尼联合抗-EGFR抗体可抑制PC9 三重突变细胞(如，激活突变、T790M和C797S突变)的肿瘤生长[22]。

目前针对KRAS G12C突变的AMG 510（Sotorasib）和MRTX849，以及一种可选择性与SOS1结合的泛-KRAS小分子抑制剂BI 1701963正在开展临床研究[34-36]。

随着药物研发的不断革新，出现了大量新型药物靶点和多种联合用药机会，并显示出巨大的应用潜力。

结论

在EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者中，精准靶向治疗已经成为最大化患者生存获益，延迟无化疗间期的标准治疗方案。尽管目前已有1/2/3代TKIs问世，但如何充分发挥各代TKIs的优势，在TKIs顺序治疗方案中如何排列组合，仍然是困扰临床医生治疗决策的痛点。

本文从2代EGFR TKI阿法替尼独特的作用机制出发，探讨了其一线治疗广泛的应用价值，“2+3”序贯治疗模式可行性的最新证据，展望了奥西替尼二线治疗耐药后后续治疗的方向，期望能为临床实践中EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者的全程管理提供参考。

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