工业互联网
2.
工业互联网最早由GE公司提出，GE公司CEO杰夫·伊梅尔特（JeffreyR.Immelt）认为，工业互联网是一个由机器、设备组、设施和系统网络组成的庞大的物理世界，能够在更深层面与连接能力、大数据、数字分析相结合。美国将工业互联网上升为国家战略，力图以互联网等信息技术优势加强异地协同制造，以数据驱动制造业智能化转型，破解制造业空心化发展难题。综合而言，我们认为工业互联网可以从构成要素、核心技术和产业应用三个层面去认识它的内涵。
第一，工业互联网是机器、数据和人的融合。从构成要素角度看，机器、数据和人共同构成了工业互联网生态系统。工业生产中，各种机器、设备组和设施通过传感器、嵌入式控制器和应用系统与网络连接，构建形成基于“云-管-端”的新型复杂体系架构。随着生产的推进，数据在体系架构内源源不断地产生和流动，通过采集、传输和分析处理，实现向信息资产的转换和商业化应用。人既包括企业内部的技术工人、领导者和远程协同的研究人员等，也包括企业之外的消费者，人员彼此间建立网络连接并频繁交互，完成设计、 *** 作、维护以及高质量的服务。
第二，工业互联网是实现数据价值的技术集成。从核心技术角度看，贯彻工业互联网始终的是大数据，从原始的杂乱无章到最有价值的决策信息，经历了产生、收集、传输、分析、整合、管理、决策等阶段。这其中，就需要集成应用各类技术和各类软硬件，完成感知识别、远近距离通信、数据挖掘、分布式处理、智能算法、系统集成、平台应用等连续性任务。简而言之，工业互联网技术是实现数据价值的重要工具。
第三，工业互联网是基于互联网的巨型复杂制造生态系统。从产业应用角度看，工业互联网构建了一个庞大的网络制造生态系统，为企业提供了全面的感知、移动的应用、云端的资源和大数据分析，实现各类制造要素和资源的信息交互和数据集成，释放数据价值。这有效驱动了企业在技术研发、开发制造、组织管理、生产经营、市场营销等方面开展全向度创新，实现产业间的融合与产业生态的协同发展。这个生态系统为企业发展智能制造构筑了先进组织形态，为社会化大协作生产搭建了深度互联的信息网络，为其他行业智慧应用提供了可以支撑多类信息服务的基础平台，为经济社会提质增效发展提供重要的驱动力量。据GE测算，应用工业互联网后，我国工业企业的效率将会提高20%左右，成本将下降20%，能耗将下降10%，未来20年，中国工业互联网发展至少可带来3万亿美元左右GDP增量。
3.《中国制造2025》强调了信息技术和制造技术的深度融合是新一轮产业竞争的制高点，而智能制造则是抢占这一制高点的主攻方向，以跨界融合为特征的‘互联网+’时代已经到来，‘互联网+制造’日益成为全球制造业的新常态”。中国政府在今年5月发布的《中国制造2025》将成为中国实施制造强国战略的第一个十年行动纲领。
无论“德国工业4.0”还是“中国制造2025”，都预示着信息技术与传统产业的跨界融合成为必然趋势，一个制造业向定制化、个性化、服务化方向转型的时代已经来临。为加深中德双方的相关机构对“德国工业4.0”和“中国制造2025”的深层次理解，形成发展战略的思想碰撞，一场聚焦于智能制造的“头脑风暴”即将席卷中国。
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是一个新的概念，是耐特康赛ceo渠成提出的营销4.0，就是在现在数据时代与智能时代，希望让媒体不再单一化，而是与生活息息相关，与工业4.0互帮互助，有多大碗吃多少饭，减少不必要的浪费。CSV的驱动因素法律层面
1997年，美国FDA颁布21 CFR Part 11（联邦法规CFR：也被称为公共行政法，由美国境内联邦政府行政部门实施的成文规则组成，对所有美国居民具有法律约束力）。在Part 11规定中，电子记录被认为具有与书面记录和手写签名同等的效力。当药物以及相关设备或者信息系统需要销售给美国的制药企业和研究机构或人员，都应该符合21 CFR Part 11的规定。如违反，FDA能够根据规定剥夺该供应商出口到美国的权利。
自2003年开始，FDA相继出台了针对该法规的指南细化条款。由于针对生命科学行业的信息系统要求已经上升到法律的层面，所以就产生了一个核心问题——如何确保电子记录和电子签名的合法性，这就是CSV在法律层面的驱动。
也就是说，从法律的层面，FDA解答了为什么要做CSV这一问题。
GMP层面
FDA作为行业内监管风向标的机构，在其指南发表后，各国际组织相继出台了系列的GMP指南来完善计算机化系统方面的不足之处或澄清，以下是收集到的里程碑事件：
2007 - PIC/S 出台了《GxP环境下的计算机化系统实践》
2008 - ISPE出台了《良好自动化生产实践》
2011 - 欧盟颁布《Eu GMP 附录11 计算机化系统》
2015 - 中国药监局颁布《GMP附录 计算机化系统》
2018 - EDQM发布《计算机化系统验证指南》
这些GMP法规以及附录指南的发布，也间接的解答了如何去做CSV这一问题。
智能制造与CSV
提到智能制造，不得不提的一个概念是工业4.0，网络物理系统CPS（见下图）作为工业4.0的核心技术（来自于德国“工业4.0实施建议”），其主要由公共云、私有云和生产车间组成。通过PAT(过程分析技术，Process analysis technolegy)完成对实时质量的控制，过程中的 *** 作（如进料、湿法制粒、流化床干燥、研磨、混合、压缩和片剂包衣）通过互联网连接到本地网络和云系统。
工业4.0中用于药品生产的网络物理系统（CPS）（Industry 4.0 for pharmaceutical manufacturing Preparing for the smart factories of the future）
在工业4.0的带动下，生命科学行业正在进入到智能制造的时代。相比于传统的订单机械生产加工模式以及过渡时期的综合制造，工业4.0能为工厂提供从设计、产品研发、工艺设计、计划调度、生产作业、仓储配送、质量管控、设备管理、安全管控、能源管理、环保监控、营销管理、售后服务、供应链管理及模式创新在内的企业全生命周期管理及服务的质的提升，智能制造更是一场技术与管理的全方位的革新：
图源：《流程型智能制造白皮书》
而基于智能制造概念的生命科学行业，在可预见的未来，其信息化基础架构将可能如下图扩展：
在信息孤岛不断的被技术手段消除后，整个生产领域的过程将变的更可控且透明，基于数据的决策也更科学。
从传统制药生产方式至智能制造的转变过程中，可以看到整个企业的IT架构将变得非常的庞杂，随着信息化系统的增多，其系统之间的关联性也更紧密，对整个工厂计算机化系统的管理要求也越来越高，从合规性的角度来说，在ISPE GAMP 5中提到“CSV验证的深度和广度将取决于计算机化系统的新颖性与复杂性”，未来的生命科学行业无疑将新颖性和复杂性上提升到一个前所未有的高度，也就是说，CSV的门槛也将会越来越高，从侧面也意味着生命科学行业的CSV有了更严峻的挑战。
未来生命科学行业如何做CSV
GAMP 5与计算机化系统
由于计算机化系统与IT基础架构的关联，在部署计算机化系统时，往往容易忽视对IT基础架构的确认，事实上，近些年的合规审计中，已经被提出过多次针对IT基础架构未进行确认的不符合项的事件。
事实上，在分析这些不符合项的描述中不难发现，计算机化系统的IQ阶段均或多或少的覆盖了IT基础架构的确认，例如 *** 作系统的版本号确认，机房的管控等，但确认的项目明显无法满足监管要求或风险管控要求，也无法对后续计算机化系统的管理（IT基础架构的库存管理，备份策略，变更，灾难恢复等）起到指引作用。
另外，需要注意的是，基于GAMP 5，计算机化系统分为4大类，即：第1类，第3类，第4类，第5类。除了第1类系统存在较为明确的定义外，针对3，4，5类系统，在区分时容易混淆甚至发生错误。如何界定不可配置和可配置，通常采用工作流的思维，即3类软件的工作流已经固定，而4类软件是可以更改工作流（注意，采用非编辑代码的方式）。
CSV的方法论
将CSV放在全生命周期管理的概念中，GAMP 5中制定了基本的“V”模型（计划-规范-配置-确认-报告），也就是说所有的CSV工作不能偏离在“V”模型的范围之外。
ISPE GAMP 5 基本V-model
全生命周期的CSV活动，风险管理贯穿始终。一般的，借助于对URS的每一个条款进行初步的FMEA分析，得到RPN后，再进行风险再评估，用来确定风险是否受控和可接受。
扩展的V-model
从全局的方向思考，CSV除了输出计算机化系统的VR外，另外一个非常重要的文档是RTM，RTM自下往上的回答了在URS中每一个功能条款是如何在系统中实现，以及在哪个阶段得到确认，例如：URS No.X-FRA No.X-FS No.X-DQ No.X-IQ No.X – OQ No.X (X代表序列号)。
扩展的V-model
将焦点集中在IQ与OQ中（事实上，主流的软件供应商通常只提供基础的IQ、OQ验证包），IQ的重点将是在字段，系统权限，电子表单以及触发器上：字段关联到元数据，系统权限是监管的重点，需要针对每一个最终用户（End user）确认其拥有的权限，电子表单与审计追踪联系密切，而触发器主要是软件功能页面的跳转。
OQ的测试重点为系统的功能边界，除去常规的基本工作流外，OQ将更加注重“异常”工作流的运行，保证整个系统在异常工作流下，均具有良好的追溯性和合规性。
传统CSV的大量工作聚焦在功能脚本的测试，对于生命科学行业的初始CSV验证来说，由于对系统的陌生和IT水平的受限，无法独立完成对CSV脚本的编写，或即便能够完成，编写出的脚本在合规性方面也会面临较大的挑战。而面向未来的CSV，在脚本方面，自动化脚本的生成将成为可能。
所谓的自动化脚本生成，即在系统实施部署过程中，对初始系统的全部更改将被系统所记录，并基于系统的工作流逻辑自动生成符合该系统的验证脚本。甚至可以大胆的假设，随着系统的部署完成，验证包也随之产生。
CSV执行
信息化带来的一个行业变革就是去纸化，而近些年，已经产生了无纸化验证的初步探索。所谓的无纸化验证不单单代表最终交付产物的无纸化，更重要的是在执行过程中的无纸化，网络通信技术催生了物联网的发展，也使得验证执行过程的无纸化成为可能。
CSV本就是对架构在计算机系统上的应用的确认，在信息化解决方案持续稳定的给生命科学行业带来收益之时，CSV的执行应该需要的是更匹配信息化的本质，而非给生命科学行业引入新的风险点。
在具体的执行CSV测试活动中，测试的审计追踪，测试账号的电子签名和数据库数据包是监管的重点，保证在系统的数据库中留存完整的CSV审计追踪记录，在最终附件中，按照数据完整性要求整理测试过程中的材料，并得到质量部门的放行。
结语
面对未来整合的计算机化系统，建议从如下方面做好应对CSV的挑战准备：
针对法规指南持续更新的知识管理。物联网，云系统，大数据，人工智能等技术的发展驱动行业法规的不断完善，对生命科学行业来说，需要形成系统的知识管理体系。
供应商筛选和管控。制定科学的供应商评价方法，对CSV关联的计算机化系统的供应商进行科学的风险评估。
专业复合型人员的配置。配置足够的人员，且IT专业技术人员应该占有一定的比重，对CSV的顺利进行是保障。
考虑引进托管式服务。QaaS（Quality as a service）作为一种新的服务形式已经进入到视野，对IT基础薄弱的生命科学行业可充分考虑将CSV业务托管外包，以降低运营成本和风险。
考虑到生命科学行业的整体发展现状，我们认为做好CSV不仅要从认识自身的IT水平基础上出发，还需从整个企业的运营来统筹考量。所谓“术业有专攻”，在合规监管愈来愈严的大背景下，CSV负责人需要选择有能力的机构来协助完成整个CSV活动，而衡量机构是否具备这种能力的一个重要条件是其提供的CSV服务能不能得到市场的认可，这样做的好处是在成本能够承受的范围内，避免企业受困于CSV，或者在CSV上投入非常多的资源而达不到想要的效果。
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发布于 2022-06-01著作权归作者所有
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