Notch信号通路的主要作用

果蝇和哺乳动物中Notch信号通路的保守信号分子信号分子果蝇哺乳类Notch配体 Delta

Serrate Delta-like 1、Delta-like 3、Delta-like 4

Jagged 1、Jagged 2 Notch受体NotchNotch1~Notch4转录因子Su(H)CBF1/RBP-Jκ调节因子Fringe

Numb

Deltex

Mastermind Lunatic、Radical，Manic Fringe

Numb、Numb-like

Deltex1~Deltex3

Mastermind-like 1~Mastermind-like 3 靶分子Hairy/En（sql）Hes1、Hes 5加工或调节分子Presenilin

Metallo-protease

Furin-like protease Presenilin1、Presenilin2

Metallo-protease

Furin-like protease 20世纪80年代中期，Artavanis-Tsakonas研究小组首次克隆了该基因，并发现其编码一类大的跨膜受体Notch受体。随后的研究发现，Notch广泛表达于从无脊椎动物到脊椎动物等多个物种，各物种在进化上具有高度的保守性。研究表明，相邻细胞可以通过Notch受体与配体的结合传递Notch信号，从而扩大并固化细胞间的分子差异，最终决定细胞命运，影响器官形成和形态发生。Notch信号是相邻细胞之间通讯进而调控细胞发育的重要通路。

1917年，Morgan及其同事在突变的果蝇中发现Notch基因，因该基因的部分功能缺失会在果蝇翅膀的边缘造成缺刻（Notch）而得名.               该通路由Notch受体、Notch配体（ DSL 蛋白）、CSL （CBF-1，Suppressor of hairless，Lag的合称）DNA结合蛋白、其他的效应物和Notch的调节分子等组成。

哺乳动物中有4 个同源Notch受体和5个同源配体, 其中同源受体是Notch1-4,同源配体有两类: Delta 样配体, 分别为Dll-1、Dll-3、Dll-4Serrate 样配体, 分别为Jagged-1 和Jagged-2。

所有的同源Notch受体都是Ⅰ型跨膜蛋白, 均由胞内区、跨膜区和胞外区组成。胞内区包含1个N端RAM结构域、6个锚蛋白样重复序列、2个核定位信号、1个转录激活区及1个PEST结构域,胞内区负责将Notch信号转到细胞核内。胞外区有29～36个表皮生长因子样重复序列,其中第11、12个表皮生长因子样重复序列介导与配体的相互作用。同源配体也是Ⅰ型跨膜蛋白,具有数量不同的表皮生长因子样重复序列, 保守的N端为Notch受体结合和活化所必需的DSL基序。Serrate样配体还有一个富含半胱氨酸区域, 而Delta样配体则无此区域。

Notch信号通路的激活需要经过三步酶切过程：首先在细胞内，合成的受体蛋白单链前体分子被高尔基体内的furin蛋白酶酶切，酶切位点在Notch跨膜区胞外端的s1位点，酶切形成的ECN(extracellular Notch domain)和NTM (Notch transmembrane fragment)通过一种ca2+依赖的非共价键结合在一起，形成异二聚体形式的成熟Notch受体，并转运至细胞表面。当配体与胞外区结合后，Notch受体在ADAM (a disintegrin and metalloprotease)金属蛋白酶家族的肿瘤坏死因子-α-转换酶(tumor necrosis factor-α- convening enzyme，TACE)或Kuz(kuzbanian)的作用下，于S2酶切位点发生第二次酶切，释放部分胞外片段，剩余的部分粘连在细胞膜上被称为“Notch—intro TM”。早老素(presenilin，PS) 依赖的γ-分泌酶进行组成性酶切过程，发生于S3酶切位点。经过此步酶切过程，形成可溶性NICD(Notch的胞内段) 并转移至核内。NICD进入细胞核后，其RAM区结合CSL蛋白。NICD与CSL蛋白结合，将原本“协同抑制复合物”转换为“协同活化复合物”，并进而与DNA形成多蛋白一DNA复合体，激活相关基因的表达.

Notch信号传导除了通过与CSL结合发挥作用外，还可通过非CSL依赖调控途径，调节相关基因的表达。NICD能作用的下游基因多为碱性螺旋一环一螺旋类转录因子(basic helix-loop—helix，bHLH)，如果蝇中的分裂增强子(enhancer of split，E／sp1)、哺乳动物中的HES以及HERP(HES-related repressor protein)等。

Notch信号通路的活化主要从以下两方面导致肿瘤形成：1、诱导促生长基因如cyclin D1和C-myc的表达；2、触发P13激酶/AKT等抗凋亡通路；此外，在一些组织中，Notch有促进组织生长和组织的自我更新以及维持干细胞的未分化状态的功能。

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