acmg指南意义不明确致病率高吗

高。某些特定类型的变异(如无义突变、移码突变、经典剪接位点±1或2点突变、起始密码子变异、单个或多个外显子缺失)被认为因无转录产物或由无义突变引起的转录子降解, 导致基因产物完全缺失而破坏基因功能 当将这类变异归类为致病性时, 从业人员需谨慎考虑以下原则:

(i) 当将该类变异归类为致病性时, 需确认无功能变异(null variants)是已知的致病机理, 且与该疾病的遗传模式相一致 例如, 有些基因(如许多肥厚性心肌病基因)只有杂合错义突变时才致病, 而杂合无功能变异却是良性的 仅基于这一项证据来看, 对显性肥厚性心肌病来说, MYH7基因上出现一个新的杂合无义突变不一定是致病的, 而 CFTR 基因上出现一个新的杂合无义突变则有可能是一个隐性致病变异

(ii) 当文献中将 3′远端下游截短变异注释成致病突变时, 要特别小心 特别是当所预测的终止密码子出现在最后一个外显子, 或者出现在倒数第二个外显子的最后50个碱基对时, 这种无义突变介导的转录降解可能不会发生, 这个蛋白很可能会表达据此所预测的截短蛋白的长度也是致病性评估的因素, 但这些变异未经功能分析是无法进行判定的

(iii) 就剪接位点变异而言, 因外显子剪切位点的供体/受体位点改变或产生了新的剪切位点, 从而可能导致外显子丢失、缩短, 也可能会使内含子序列变成外显子部分 虽然剪切位点变异可能被预测为无功能变异, 然而该变异类型造成的影响需要通过 RNA 或蛋白质功能分析确认 还必须考虑可读框内缺失/插入的可能性, 其长度变化较小(PM4),可以保留蛋白质的关键结构域, 因此导致轻微或中性效应, 或功能获得效应

(iv) 基因会有不同的转录本, 哪一种转录本与生物学功能相关, 在哪些组织会表达哪些转录本, 这些都是需要进行重点考虑的 如果一个截短变异只限于一个或并非所有转录本, 则必须谨慎考虑到可能存在其他同功型蛋白质, 防止过度解释

(v) 如果发现一个无功能变异位于某个外显子上, 而该外显子先前无致病变异报道, 那么该外显子可能被选择性剪切了, 此时需要谨慎考虑该变异的致病性 当预测的截短变异是偶然发现时(与检测指征无关)则应特别小心, 在这种情况下该位点致病的可能性非常低

1、先说你给的c1454G>C (pArg485Pro)，该突变gene是ATP6V1B2，rs730882177。clinvar数据库收录该突变是致病性变异，根据美国遗传协会位点致病性判定指南ACMG，该位点的致病性临川意义为明。相关的疾病为Zimmermann-Laband 综合征，该位点具体的致病性要根据家族史来判定。

2、根据现在的家系图谱，父母亲均正常，儿子患病。该突变可能是新发突变。建议对其父母做该位点的一代测序验证。Zimmermann-Laband 综合征是罕见的常染色体显性遗传病。后

代遗传的概率为1/2，建议受检者及其爱人做好产前遗传咨询。

如果是易语言自带的数据库那就简单了。

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计次循环尾（）

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