寻找最好的高血压药（五）——ARB篇

20世纪70年代，RAAS内分泌系统对血压的调控作用，在医学界引起了广泛关注，医药公司对此更是跃跃欲试。血管紧张素转换酶（ACE）可将血管紧张素Ⅰ（AngⅠ）转换为血管紧张素Ⅱ（AngⅡ），血管紧张素Ⅱ与受体AT1结合可升高血压，所以，拮抗ACE的ACEI类降压药可以降压，但却存在副作用——干咳。这说明，AngⅡ对人体的作用不仅仅是升高血压那么简单，还有更多的作用我们没有发现。为了规避这个副作用，下游直接阻止AngⅡ与受体结合是不是也可以降压呢？AngⅡ的受体有两个，ATI1受体是降压的，ATI2则是升压的，所以，阻断AT1的结合最安全。

1、氯沙坦

当时，美国一家军火起家的企业——杜邦开始转型到制药领域，但是，制药利润只占其份额的2%，微不足道。所以，他们对RASS降压药的研发兴趣浓厚，企图大赚一笔。1982年，二十多年医药研发经验的Robert I. Taber加入杜邦，将血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的研发放在了突出位置。这一年，他们在短肽类方向历经无数失败，研发陷入停滞。

他们检索了此领域的各国专利，一条日本武田公司的专利吸引了他们，专利中提到“这些小分子无体内活性，在体外实验中，这些分子表现出了对血管紧张素II的高拮抗活性”。他们合成了这种化合物——S-8307。这种化合物对AngⅡ产生拮抗作用，可是其活性很低，需要像吃饭一样吃药才能产生效力。所以，无法临床。

为了提高活性，他们继续试验，EXP6155研制成功，药效提高了10倍，EXP6083研制成功，药效提高了100倍。但是，它们都无法口服。

直至EXP7711研制成功，药效继续翻升10倍，相比S-8307翻升了1000倍。更重要的是——可以口服，这就是大名鼎鼎的氯沙坦。

当时，ACEI在降压药市场风头正盛，没有营销经验的杜邦底气不足，他们请来了药界营销老炮——默沙东。1994年11月，杜邦与默沙东联合推出氯沙坦（品牌名称科素亚），在瑞典首先上市，他们预期年市场销量2亿美元。由于氯沙坦的靶向更精准，且没有干咳副作用，氯沙坦一路走红。2005年，氯沙坦成功突破30亿美元营销额，远高过预期。

1995年，杜邦与默沙东又推出氯沙坦与氢氯噻嗪复方制剂，销售再次攀升。2010年2月，氯沙坦专利保护到期。目前，国内生产氯沙坦批号的企业有33家，随着更好药效的沙坦类药物的推出，其市场份额已经开始大幅缩减，可谓是廉颇老矣。

2、 缬（xie）沙坦

1996年，瑞典汽巴制药与诺华联合推出的缬沙坦获得美国药品批号。该药首先在德国上市，品牌名代文。1997年，诺华推出复方制剂“复代文”。2012年，该药失去专利保护。此药曾列入“九五” 科技 攻关计划，2000年，丽珠制药首先获得药品批文。目前，拥有此药生产批号的国内药企有35家。2007年，美国FDA率先批准该药用于6-16岁人群降压。此药是世界上处方量最高的ARB降压药。

2010年，发现缬沙坦合成关键技术——钯催化交叉偶联反应技术的三位科学家被授予诺贝尔奖，他们是美国的理查德·海克(RichardHeck)、日本的根岸英一(Ei-ichiNegishi)和铃木章(AkiraSuzuki)。

3、 厄贝沙坦

1997年，法国赛诺菲圣德拉堡与百时施贵宝联合推出的厄贝沙坦（又翻译为依贝沙坦，中文品牌安博维）先后获得英国、德国、意大利、西班牙、美国药品批号。2008年，该药在我国专利保护期满。目前，我国获得该药批号的企业有12家。该药在全球市场份额，目前仅次于缬沙坦。该药是欧盟首次批准的用于2型糖尿病、肾病患者的降压药。

4、 坎地沙坦

1997年，日本武田公司与阿斯利康研发的沙坦新药——坎地沙坦（国产品牌名称必洛斯）先后在瑞典、丹麦、芬兰、英国上市。目前，我国拥有坎地沙坦批号的药企有23家，国产药在中国市场遥遥领先。

5、 依普沙坦

1997年，史克必成研发的新药——依普沙坦（中文品牌名称泰洛欣）被美国批准。2007年，中国批准苏威制药进口该产品，但中国使用人群较少。

6、 替米沙坦

1998年，德国勃林格殷格翰公司与葛兰素惠康联合开发的沙坦新药——替米沙坦（中文品牌名美卡素）获得美国批准。2003年，该药在我国失去保护期。目前，我国拥有该药批号的药企有30家，其中，迪赛平是第一个国产品牌。替米沙坦的半衰期高达24小时，是沙坦类药品中最长的。

7、 他索沙坦

1998年，美国家庭用品公司研发的新药——他索沙坦获得美国FDA批文。此药国内使用较少。

8、 奥美沙坦

2002年5月，日本Sankyo三共株式会社与美国Forest Laboratories共同研发的沙坦新药——奥美沙坦（中文品牌傲坦）获得美国批准。2016年，该药失去保护期。该药的特点是半衰期长达1天，一天只服一片即可降压。目前，我国拥有该药批号的药企有39家。

9、 阿奇沙坦

2011年，日本武田公司研发的新药——阿奇沙坦获得美国FDA审批，但尚未获得我国SFDA批号。恒瑞医药、百瑞药业、兆科药业均曾提报上市申请，其中兆科药业申请被驳回，恒瑞医药阿奇沙坦片已完成临床试验现场检查，第二轮资料正在准备，有望在今年第三季度顺利上市。

目前，沙坦类降压药在我国的市场占比仅次于钙拮抗剂，双方不相上下，可谓是后起之秀。在各类高血压组合用药方案中，不论是沙坦与氨氯地平组合，还是沙坦与氢氯噻嗪组合，差异都是沙坦的不同。那么——

目前，氯沙坦的优势已被缬沙坦、厄贝沙坦、奥美沙坦迎头追上，并赶超。所以，我们重点比对下缬沙坦、厄贝沙坦、奥美沙坦三大新药即可。

蓝晓岚等专家的对比分析发现：厄贝沙坦的环戊基结构可与ATI1受体更紧密结合，所以，厄贝沙坦的生物利用度更高，约为60-80%，缬沙坦仅为25%；血药浓度峰值时间，厄贝沙坦为1.5小时，缬沙坦2-4个小时，见效更快；厄贝沙坦药效不受饮食影响，缬沙坦则受饮食影响；厄贝沙坦血浆消除半衰期是缬沙坦的2倍左右，药效更持久。总体而言，厄贝沙坦更具优势。

…沙坦类降压对比…

厄贝沙坦和奥美沙坦对比，谁更出色呢？南京江北医院顾华丽专家的临床报告显示，2013年4月-2014年12月该院两组病人，分别服用奥美沙坦与厄贝沙坦，前后对比发现：奥美沙坦组收缩压降压幅度在32，舒张压降压幅度在21，缬沙坦收缩压降压幅度为18，舒张压降压幅度为11。很明显，奥美沙坦降压效果更出色。

从消除途径来看，依普沙坦90%通过胆汁代谢，对肾功能不全患者最友好，其次是坎地沙坦。替米沙坦则100%通过肾代谢，不适合肾功能不全者服用。奥美沙坦50%通过肾脏代谢，其余通过胆汁肠道代谢，不经过肝脏，与肝代谢药物互不干扰。

所以，奥美沙坦最出色，且对肝脏无损伤。

王鲁雁等人报告发现，ACE基因DD、ID型服用奥美沙坦后，降压效果好于II型。Kurland研究发现：AT1 R基因A1166C影响奥美沙坦降压效果，原发性高血压患者服用奥美沙坦8周后，AA型基因患者降压幅度高过AC型。Henskens对比发现，ACE D基因及A1166C等位基因会升高血压。

署名Chen的专家研究发现，rs1057910 AC基因类型服用厄贝沙坦后，药物代谢减缓，不良风险增加。所以，通过放心用药基因检测，此类基因异常用户会出现低度风险提示。

血压反映了心脏对全身血管的供血情况，本身就存在一定的昼夜和季节节律性变化，一般冬天比夏天高，白天比晚上高，这是正常的生理反应。

但是，对于血压忽高忽低，也就是所谓的血压波动，指的是在 一定时间内 血压变化的程度。

如果频繁发生血压波动或者波动幅度过大，或是波动不符合正常的生理，这都在说明心脏功能有所下降，可能会 增加罹患心血管疾病的风险 。

因此，正确处理血压波动显得尤为重要。

1.治疗方案无效

长时间服用降压药不见效，可能是因为没有选对药物，或采用了不合理的联合治疗方案，或采用有明显不良反应的降压药，导致无法增加剂量提高疗效和依从性。

因此，当血压长时间不达标时，应及时复诊，并在医生的指导下，调整治疗方案，选用适合自身的降压药物。

2.降压药服用不当

服药不规律，或没有按照医嘱规定的剂量、次数服药，或服用短效降压药时，或服用时间间隔不合理，或不按照血压的波动规律安排服药的时间等也会导致血压难以控制，比如：

有些病人不在乎自己的病，虽然医生开了药，却没有吃；

有些病人经常忘记服用，对服药是三天打鱼，两天晒网；

血压刚刚得到控制，就停药了；

有些患者每天服用了降压药物不规律，想起来就吃，想不起来就不吃，有时早上吃，有时晚上吃；

甚至有些高血压患者在发现自己出现头晕等症状或测血压后发现高了才服用降压药；

...... 等等诸如此类。

因此，要想获得满意的降压效果应避免同时服用其他干扰降压作用的药物，并长期按照医生的要求坚持服用正规药物治疗，服用药物要定时定量。

3.生活习惯未改

高血压发病诱因多与不良生活习惯有关。如果不注意调整生活方式，比如继续吸烟、饮酒、体重或食盐摄入未得到有效控制、睡眠不足、生活没有规律、过度劳累等，尤其是饮食钠摄入过多会抵消降压药作用。

在这些情况下，单纯服用降压药是很难控制血压的，也不会产生理想的降压效果。所以在控制高血压时，要调整改善生活习惯，遵循 健康 的生活方式，包括：

控制好体重

减少钠盐的摄入补充钾盐

减少脂肪的摄入

戒烟限酒

增加运动

减轻精神压力

4.危险因素未远离

大部分高血压患者合并其他心血管危险因素。因此，我们在服用降压药的同时，应该兼顾对糖代谢、脂代谢、尿酸代谢等多重危险因素的控制，如调整血脂代谢、改善糖代谢异常、改善高尿酸血症等。

5.其它药物干扰

同时服用干扰降压作用的药物是血压难以控制的一个较隐蔽的原因，比如口服避孕药、糖皮质激素等药物有升压作用，与降压药一起服用，可拮抗降压药的作用。

6.心理疾病影响

精神过度紧张、情绪剧烈波动、起伏不定时也会导致血压升高，从而营销降压药的效果。

我们的血管就像个橡皮筋，长期反复拉伸，橡皮筋更容易断裂。

同样的道理，血压上下波动，忽高忽低的压力就会冲击血管内壁，造成血管内皮损伤，同时引起内皮功能紊乱，使全身血管损伤处脂质沉积，斑块逐步形成，血管壁发生炎症反应，血管d性降低，心脏心肌细胞受损，心肌变厚，最终就会心力衰竭；在脑部，血管受损易发生中风；在肾脏，由于肾脏血管硬化导致肾功能不全，最终发生肾衰竭。

在高血压患者中，血压变异的程度独立并显著地与高血压引起的靶器官损害有关，如心血管病事件清晨的高发生率就与血压清晨急骤升高密切相关。

这也是为什么血压忽高忽低最易发生在中老年人群身上 ，因为随着年龄增长，人们的血管会逐渐老化，变脆、变硬，所以中老年人血压更易受诸多因素影响而出现忽高忽低的情况。

高血压患者为了及时的掌握血压的情况和用药疗效， 应定期测量血压 ，1-2周应至少测量一次。

人的血压在一天之中是有变化的，最佳测量时间为 上午6点到10点 、 下午4点到8点 ，因为这两个时间段峰值较高，所以白天选取这两个时间段比较合理。只有正确掌握测血压的时间才能有利于病情的掌握。

定时服用降压药， 自己不随意减量或停药 ，可以在医生指导下调整，防止血压反跳。如果发现已并发高脂血症或糖尿病的时候，更要注意定期监测血压，以防发生意外。

另外，为了有效的预防和减少血压忽高忽低的出现，我们在 饮食 上应该多吃新鲜蔬果，少吃脂肪含量高的食物，也不能吃太饱，还要注意劳逸结合、适当运动、保持情绪稳定、睡眠充足。

内容指导医生

建议使用ACEI类或ARB类的降压药。ACEI类的降压药通常是褔辛普利（蒙诺）和贝拉普利（洛汀新）。ARB类的降压药常用的就是代文（缬沙坦）、氯沙坦（科索亚）、厄贝沙坦（安博维）。用这一类的药物，可以明显减少糖尿病的尿蛋白及尿糖，从而保护靶器官！

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