国产皮下注射人免疫球蛋白开启Ⅲ期临床，患者再无须每月住院

国产皮下注射人免疫球蛋白开启Ⅲ期临床，患者再无须每月住院

2001年出生的广西男孩陈杰（化名）是一名原发性免疫缺陷病（PID）患者。4岁的时候，他的身体就出现了问题，感染频繁侵袭。陈杰的母亲收到过几次病危通知书。疾病冲击最猛烈的时候，感染导致的肺炎让年幼的男孩感到“半死不活”。躺在重症监护病房里，他不能动。

反复发病，因为各种原因延误了10年之后，在陈杰14岁那年，他终于做了基因诊断，确诊了病因，一种先天遗传性的罕见病——原发性免疫缺陷病。

由于先天遗传因素导致免疫系统缺陷，导致机体抗感染免疫功能低下，并出现其他一系列临床病症。在过去的20多年中，已有400多种PID被发现。医学界估计，我国各类PID患儿累计约有数十万例。

终得确诊之后，陈杰开始用一种名叫“人免疫球蛋白”的药物。这种药物需要静脉注射，根据要求，要住院才能用这种药物。所以，陈杰每个月都要去医院住院2天，一次要用13瓶“人免疫球蛋白”，维持身体运转。

虽然要面对可能须终身用药的现实，但得到药物治疗，陈杰感觉到自己的生活、学习都渐渐恢复常态。

现在，医学和药物研发的进步将可能进一步改善陈杰的生活。

就在最近，一款新药进入陈杰和病友的视野。一种皮下注射的人免疫球蛋白（SCIG）在国内获得了临床试验批件，在重庆医科大学附属第二医院等机构正式进入Ⅲ期临床试验。陈杰报名参加了这项临床试验。

新的用药方式

“皮下注射的”人免疫球蛋白如果能够上市，这意味着，国内数万名原发性免疫缺陷病患者有望在未来几年内改变“月供式住院”的用药方式。这将极大便利他们的工作和生活。

重庆医科大学附属第二医院院长赵晓东教授介绍，罕见病的诊断和治疗比常见病要复杂得多，目前仍然面临着诊断难、治疗难、药物可及性不够等问题，陈杰罹患的PID也不例外。

举例来说，有的患者从反复感染到确诊PID就花了十几年时间，确诊后，高额的治疗费用又使他不能每次都足量用药。直到近年来，静注人免疫球蛋白（pH4）（静丙）在治疗PID中被纳入医保，才实现规律的用药治疗。

尽管现状已大大改善，但患者仍面临一些困难：注射静丙需要到有资质的医疗机构进行，而且通常只有大医院才有静丙，因此患者需要每个月都到专门的医院住院、完成入院检查，然后才可以用药。而免疫球蛋白替代治疗需要终身进行，这患者来说是不小的负担。

“这次SCIG试验是一次非常重要的临床试验。”赵晓东教授说，国外使用静丙的疾病中，差不多有一半是用于治疗免疫缺陷病人，他们的诊断能力比较强，很早就启动了规范的抗体替代治疗。与之相比，国内差距还比较大，缺乏SCIG这种专为PID患者“定制”的剂型。

国内SCIG产品上市后，患者自己在家中就可以完成输注，将极大节约时间精力，保证生存质量。

该项多中心临床试验由赵晓东教授担任全国主要研究者，共有近十家医疗机构参与此次研究，由重庆医科大学附属儿童医院担任组长单位，该院是全国最重要的原发性免疫缺陷病诊疗机构之一。

赵晓东教授告诉记者，根据已有的一些研究结论，改成皮下注射的剂型，对PID患者来说，也可以免去静脉穿刺输注的副反应，并且体内的血清抗体水平可以更稳定地保持。

基因的错误

发病十年后，陈杰最终确诊了这种名叫原发性免疫缺陷病的疾病（Primary Immunodeficiency, PID）。在此前，医生也曾怀疑他身体的频繁感染是由于人体免疫缺陷的问题导致的。由于没有基因检测结果的确认，医生在陈杰的病例上做的诊断是——“免疫缺陷？”。

14岁时，陈杰做了基因诊断，确定是由于某一个基因的缺失导致的免疫缺陷，并且明确属于抗体缺陷，才开始了免疫球蛋白的替代疗法。

PID其实不是一种病，而是一类病；并且，这一类病有了新的名称。

“原发性免疫缺陷病”是遗传因素导致的以反复、难治性感染为特征的一组疾病。2017年，国际上对这一类疾病提出了一个新的名称——“免疫出生错误”（inborn errors of immunity, IEI）。

重庆医科大学附属第二医院院长赵晓东教授解释，“过去大家认为这类疾病都表现为缺陷，都是免疫功能的下降，表现为频繁的感染，但现在对疾病的理解已经拓展，这些单基因遗传的疾病，实际上表现为各种免疫功能的紊乱，不仅仅是功能下降，也可能表现为功能过度的炎症反应失调。”

赵晓东教授介绍，“免疫出生错误”疾病目前有10类，总共包含了480多种疾病，已经明确的病因包括400多种基因突变。“理论上参与免疫系统调控的基因大概有3000多个，明确发现的单基因突变导致的免疫出生错误只占到百分之十几”，赵晓东教授说，另外两千多个基因可能也已经有人类突变的模型，但是可能是极度罕见的，或者这些基因突变没有严重的致病性，携带这些基因突变的人可能没有临床表现。

要想确诊“免疫出生错误”，基因诊断已经成为金标准。赵晓东教授说，除了基因诊断之外，也可以去检测该基因编码的蛋白质分子是否存在，如果连蛋白质分子也不存在的话，也可以做诊断。

但是，这类基因诊断针对的只能是科学家已经研究清楚的有明确致病机理的那些基因缺陷。还有大量遗传变异尚未研究清楚是否和临床表现有明确关系。

“这个领域仍然有很多问题需要研究性的实验去回答，这个学科的发展也特别需要功能强大的实验室支撑。”赵晓东教授说。

更先进的配方

目前，全球已有三款SCIG产品上市，分别为GRIFOLS公司的Xembify、Takeda公司的CUVITRU、CSL Behring AG公司的Hizentra，但国内尚无同类产品上市。

据了解，此次Ⅲ期临床试验的皮下注射的人免疫球蛋白由天坛生物旗下成都蓉生药业研发。2015年，蓉生药业在国内首家启动20%蛋白浓度SCIG产品的研发，并于2021年3月以治疗用生物制品2类在国内首家获得临床试验通知书，开展临床研究。

天坛生物研发中心总经理余鼎表示，成都蓉生研发的该产品采用目前国外最先进的20%蛋白浓度配方，高浓度可以最大程度减少患者的皮下输注体积，缩短输注时间，减少副作用，输入患者体内的抗体水平可以更稳定。

据悉，目前静丙的浓度为5%，国外市场上的皮下注射免疫球蛋白的浓度为10%、16%等。“成都蓉生药业作为血液制品行业的国有企业和龙头企业，通过自主研发降低药物成本，替代进口药物，避免被‘卡脖子’，这是我们企业的责任所在。”余鼎介绍，成都蓉生之所以挑战20%蛋白浓度的“最高难度”，也说明企业已具备国内领先、国际一流的层析纯化工艺等技术基础。

余鼎表示，未来PID患者如果可以在家用上皮下注射的免疫球蛋白就能够省去来回往返医院的麻烦，医保基金也可以节省一笔费用。

据南都记者了解，一名原发性免疫缺陷病患者使用静丙的成本主要包括三块：首先是住院费用或者是日间病房的费用，因为通常要住院才能使用静脉输注类的药物；第二块是检查费用，因为人体免疫球蛋白是一种血液制品，患者在使用前需要做入院检查；第三块才是药物本身的费用。静丙的用量是根据患者体重计算出来的，每月每公斤体重大约要用500毫克静丙。以陈杰为例，他每月住一次院，每次要输注13瓶静丙，一瓶静丙的费用在600元左右，13瓶的药费就在大约7800元。

赵晓东教授说，在医保未将静丙纳入用药目录之前，很多患者承担不了每月的药费。医保开始给予报销后，不少患者的规范用药才得到保障。

采写：南都记者 吴斌 发自北京