药物小分子的理化性质怎么分析

药物分子设计是一种分子 *** 作，是通过科学的构思和理性的策略构建具有预期药理活性和临床应用价值的新化学实体，是科学合理地发现或发明新药的首要过程，是现今新药研发的主要手段和途径，已成为药物化学的重要组成部分。

药物分子设计包括靶标的发现与确证、靶标结合位点的研究与确证、苗头化合物的筛选与优化、先导化合物的筛选与优化、候选药物评估与确定、临床前研究和临床研究等过程。

从基础研究到药物发现，从药物发现到进入开发期、再到后期的注册审评和生产上市，化合物向药物蜕变的每一个过程，都面临着重重困难，而要克服这些困难，最初阶段的研究工作就显得尤为重要，毕竟好的开始是成功的一半。

药物分子设计决定了药物的宏观性质和微观结构，是新药研发能否成功的核心关键。因此，必须对药物分子设计的每一个环节进行严格把关，确保设计的药物具有优秀的宏观性质和微观结构，其中，对先导化合物的类药性评估和对候选药物的成药性评价是新药研发两个不可或缺的重要门径。

一、新药研发流程

通常情况下，新药研发包括以下过程：发现功能基因组、疾病病理机制等为新药发现提供新的靶标和理论为上游的基础研究阶段；利用新靶标和理论，结合现有技术形成专利和候选化合物为新药发现阶段；对候选药物开展临床前综合评价、临床评价、产业化工艺研究等为新药开发阶段；在前面的基础上经过注册，获批上市为上市阶段；新药应用于临床为商业化开发阶段。

二、类药性

类药性是指化合物与已知药物的相似性。具有类药性的化合物并不是药物，但是具有成为药物的可能，这一类化合物称为类药性分子或药物类似物分子。类药性是一个模糊的概念，在药物研发中，类药性

研究基于先导化合物之上，可以说类药性分子是高质量的先导化合物。

（一）评估类药性的意义

类药性往往是依据药物的要求，为了能得到药物，要求先导化合物在化学上容易合成，并且具有良好的ADME（吸收、分布、代谢、排泄）性质。由于在药物研发过程中，测定活性是确认化合物作为先导物的直接指标，而许多特性在先导化合物的优化过程中无法测量。为了降低研发的风险，类药性被更多用于评估化合物可能存在的导致失败的特性。

（二）评估类药性的方法

类药性的评估往往运用在化合物库的建立中，通过评估类药性过滤出有潜在失败倾向的化合物，为后续的合成和筛选节约资源。通常采用的评估方法有：

1、排除法

该法是基于一些可能会导致毒性和降低生物利用度等的分子特征，将这些特征定义为排除的依据。这些规则往往是依据以往的经验制定的，比较常用的有利平斯基规则。

2、模仿已知药物

该法是利用已知的药物结构中有利的特性对化合物进行评估。

3、预测性质

通过计算的方法预测某些性质，如溶解性、口服利用度、血脑屏障、代谢稳定性、毒性等。

（三）类药性—先导化合物的选择

所谓类药性，表示的是一个理想药物应基本具有的特性，是成为药物所表现出来的理化性质（如相对分子质量、脂水分配系数等）以及结构特征（如环结构、可旋转键数目等）的综合反映。类药化合物所表现出的结构和理化性质必须与体内药动学参数具有良好的相关性，是对苗头或先导化合物最基本的要求。

类药性的判别方法大体可以分为三类：基于理化性质、基于特定结构片段和基于判别分析模型。

药物分子在化学空间中的分布并是不均匀的，而是集中在一个相对较小的区域。人们对药代动力学性质和生物利用度相关的理化性质进行了大量研究，并以这些性质作为类药性评价的指标。

类药性的判别方法大体可以分为三类：基于理化性质、基于特定结构片段和基于判别分析模型。

药物分子在化学空间中的分布并不均匀，而是集中在一个相对较小的区域。人们对药物动力学性质和生物利用度相关的理化性质进行了大量研究，并以这些性质作为类药性评价指标，其中，类药五规则（RO5）是目前应用最广泛的类药性评价指标。这里的五规则是指这套规则中每个参数都是5的倍数，而不是指5条规则。

类药五规则是辉瑞公司资深药物化学家Christopher A Lipinski在1997年提出的筛选类药分子的基本法则，符合Lipinski规则的化合物会有更好的药代动力学性质，在生物体内代谢过程中会有更高的生物利用度，因而也更有可能成为口服药物。

类药五规则（rule of five）也称为Lipinski规则，其内容如下：一个小分子药物中要具备以下性质：

1、分子量小于500；

2、氢键给体数目小于5；

3、氢键受体数目小于10；

4、脂水分配系数小于5；

5、可旋转键的数量不超过10个

如果一个化合物违背类药五规则中的2个或2个以上的规则，则该化合物成为口服药物的可能性较低。

在药物研发领域，Lipinski规则被用于对化合物数据库的初筛，以期摒除那些不适合成为药物的分子，缩小筛选的范围并降低药物研发成本。在长期的实践过程中，药物化学家们对Lipinski规则作出简化，形成“四规则”和“三规则”，但是四规则和三规则有时仍然被称作“五规则”。简化后的四规则去掉了关于可旋转键的数量限制；三规则进一步去掉了对氢键受体数量的限制。这是根据口服药物总结出的经验型规律，是小分子药物设计的有效指导原则。

药物的理化性质集中在一定的范围之内，药物分子在结构上也存在这样的规律。有些结构片段与化合物的毒性或副作用有关，有些则可以表现出良好的药理活性和药代动力学性质（如芳胺、芳硝基和硫原子、卤素的含量等对于化合物的成药性有积极作用），所以总结药物结构方面的规律，依据特定的结构特征也可以指导组合化合物库的评价和优化。

最近几年随着计算机技术的迅速发展和组学研究的兴起，人们对类药结构片段的研究上升到了片段组学的高度，提出了基于片段的药物设计（FBDD）理论与方法。根据化合物的理化性质和结构特征，利用各种计算机学习方法，通过对药物和非药物化合物进行训练，也可以建立自动区分类药化合物和非类药化合物的计算模型，如此一来，就大大提高了类药性研究的效率。

（四）先导化合物的质量判断与保障

1、先导化合物应有较大的化学空间以利于进一步优化；

2、对先导化合物的评价不能仅以活性强度为指标，而忽视其他因素；

3、分子量大的先导化合物往往与靶标的结合力较强，但应注意由于聚集效应导致的假阳性；

4、先导化合物的结构中往往有冗余的原子、片段或基团，不利于吸收、膜透和代谢；

5、先导化合物结构中过多的原子、片段或基团减小了化学修饰的空间，难以添加更有益的基团。

（五）先导化合物的优化

先导化合物的优化是在多维空间中通往候选药物的分子 *** 作，是通过以生物学驱动的药物化学方法，整合各种生物学、药学试验结果，达到理想的药效强度和选择性、药代动力学性质的合理配置、药学性质的稳定可控，使药物在一定的时间内在作用部位达到足够的浓度，确保产生药效作用，将临床对药物的要求体现在化学结构的优化和改造过程中，使药物良好的安全性、有效性、药代动力学特性和药学性质同步构建于一个分子之中，其目的在于将有活性的化合物转化为药物，将非药演化成候选药物。先导化合物优化的主要内容一般包括以下几个方面：

1、提高化合物对靶标的选择性和特异性；

2、用细胞或功能性试验评价化合物的活性强度；

3、提高化合物的代谢稳定性；

4、改善先导化合物的溶解性和化学稳定性

（1）在分子的非药效团部位引入溶解性基团，消除化学不稳定原子或基团；

（2）根据药物的作用部位，调节化合物的脂—水分配性。

5、确保安全性

在高于药理有效浓度（或剂量）下进行体内试验，观察化合物的不良反应或毒性，以及毒性反应的可逆性和蓄积性。

（六）药物发现过程中针对ADME的整体策略

在药物发现的不同阶段，对候选药物分子性质的密切关注都是不可或缺的。

1、苗头化合物的发现

计算苗头化合物分子的理化性质参数，标记分子的ADME性质；如有可能，实验测定logP/D和溶解度等。

2、先导化合物的发现

测定化合物的细胞渗透能力、微粒体稳定性、CYP3A（药物代谢中最常见的CYP亚型）抑制率，大鼠体内的药代动力学测定等。

3、先导化合物的优化

测定化合物对转运蛋白的作用，CYP不同亚型的抑制和诱导作用，血清蛋白的结合，多物种血清/微粒体/肝细胞中稳定性（人体、用于研究药效学的物种、用于研究安全性的物种）；代谢产物鉴定；测定体内PK/ PD关系探究药效；测定体内PK，探究安全性等。

4、候选药物的发现

多剂量安全性研究，预测人体内药代动力学及药物-药物相互作用。构思制剂配方，最大安全剂量，最大耐受剂量等。

5、PK/PD研究

PK本质上是研究药物在体内随时间变化的过程，时间-药物浓度构成的二维坐标；PD本质上是研究药物在体内的作用随时间变化的过程，时间-药效指标构成的二维指标。

PK和PD是两个独立的体内参数随时间的变化过程。理论上，将这两个参数拆分来看意义不大：若只看PK参数，能获知最大血药浓度、体内吸收、代谢速率等参数，但无法得知药效学信息；若只看PD参数，能获知药物起效时间、药效峰值，但无法检测药物在体内的实时情况。一般情况下，PD达到最大值滞后于PK的血药浓度峰值，那么到底滞后多少时间？这个答案就是PK/PD联合起来分析才能得到答案的一个最简单的应用。所以，本质上说，PK/PD是由药物浓度-药效指标-时间构成的一个三维坐标图。设计实验同时测定体内药物浓度和药效指标，使用商业化的相关软件建立模型，是研究PK/PD关系的基本流程。

6、对细胞色素P450的作用

细胞色素P450（CYP）是涉及药物代谢作用的一大类酶，约占到各种代谢反应总数的75%。多数药物被CYP代谢后失活，随后被排出体外；也有一些物质被CYP代谢后生成其活性形式。

很多药物能够通过诱导某种亚型的生物合成（酶诱导）或者直接抑制CYP的活性（酶抑制）来调节CYPs活性。CYP影响多种药物的代谢和清除是造成多数药物相互作用的主要原因。例如，若药物A抑制代谢药物B的CYP，药物B在体内浓度不断升高最终产生毒性。因此，若想减弱或消除药物相互作用，需要调整药物的剂量或者换用另外一种不与CYP系统反应的药物

lipinski五规则为类药五原则，是辉瑞公司资深药物化学家Christopher A Lipinski在1997年提出的筛选类药分子的基本法则，符合Lipinski规则的化合物会有更好的药代动力学性质，在生物体内代谢过程中会有更高的生物利用度，因而也更有可能成为口服药物。

在药物研发领域，Lipinski规则被用于对化合物数据库的初筛，以期摒除那些不适合成为药物的分子，缩小筛选的范围并降低药物研发成本。在长期的实践过程中，药物化学家们对Lipinski规则作出简化，形成“四规则”和“三规则”，但是四规则和三规则有时仍然被称作“五规则”，这里的五指的是各条规则的判别值均为5或500。简化后的四规则去掉了关于可旋转键的数量限制；三规则进一步去掉了对氢键受体数量的限制。这是根据口服药物总结出的经验型规律，是小分子药物设计的有效指导原则。

最近20年的靶点包括激酶、蛋白酶等需要高分子量配体以达到足够活性和选择性，而蛋白蛋白相互作用配体和多肽类似物就分子量更大。另外合成技术的进步和评价系统精准性的提高也为这类化合物的合成和筛选（如转运蛋白）更加高效，大大增加了化合供给、也提高了选拔成功率。因此RO5只是指南、并非法律，RO5强化了药物化学家在设计药物、尤其是化合物库设计中对理化性质的重视。

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