如何调研查询抗肿瘤药物研发状况

如何调研查询抗肿瘤药物研发状况,第1张

首先来了解一下什么是肿瘤:是指机体在各种致瘤因子的作用下,身体中的机体局部组织的某个细胞基因水平上失去对其生长的正常调控,而导致其克隆性异常增生而形成的新生物。一般表现为肿块。临床上的抗肿瘤药物主要分为化疗药物、生物制剂、免疫药物、抗肿瘤中药等、很多患者通过服用抗肿瘤药物,延长了生存以及生活质量的受益,抗肿瘤药物也是在药物研发市场的王者,很多药企都把目光移到了抗肿瘤药物研发,肿瘤药物领域新药已成趋势。

药企抗肿瘤药物的研发,深深的牵动了患者的心,药企也是了解这个药物市场所以对于肿瘤药物的研发投入了大量的资金,怎么了解查询抗肿瘤药物研发现状呢?

药物研发

在数据库中查询抗肿瘤药物研发现状

在数据库中的“全球药物研发数据库”中能查询到上市和未上市处于不同阶段的详情信息,了解在研抗肿瘤药物的市场变化,也可以解决药物立项、评估等问题、制定企业的战略规划与决策,也可以未患者带来更好的治疗肿瘤的药物,为患者带来更好的生活。

全球药物研发数据库

查询方式:可以通过搜索药品名称、研发企业、适应症、治疗领域、靶点、工艺技术、剂型、给药途径8个维度,进行关键词搜索。

你还可以从ATC编码、全球最高研发阶段、药物类型、是否国内原研4个维度,对搜索结果进行条件筛选。

列如在适应症搜索“肺癌”,在研发企业搜索“恒瑞”,在全球最高研发阶段选择“已上市”,就会搜索出,关于药企为恒瑞已上市的抗肺癌药物。

查询方式

点击药品名称进入详情页面,展示抗肿瘤药物更详细的数据,包括基本信息、研发企业信息、ATC信息、化学数据、研发状态、全球销售额、和其它信息等等。

在研发状态一栏,你可以批量导出数据到本地电脑。

详情页面

在全球销售额一栏,你可以切换视图为折线图、柱状图和数据视图,还能将展示结果保存为。

关联信息一栏,展示了该药品在其他数据库收录的条数。点击数据库名称,将跳转到相应数据库下,并展示包含该药品名称的所有搜索结果。

关联信息

以上就是抗肿瘤药物研发现状的查询方式了,这类药物能有效提高肿瘤患者生存率和生活质量,是患者的福音,而且抗肿瘤药物市场前景是非常大的也是非常好的,也是各个药企争先研发的趋势。

肿瘤登记管理办法

第一章 总 则

第一条 为建立肿瘤登记报告制度,加强肿瘤登记工作规范化管理,健全我国肿瘤登记信息系统,掌握我国恶性肿瘤的流行状况与疾病负担,制定本办法。

第二条 本办法适用于卫生计生行政部门、中医药管理部门、医疗卫生机构开展的肿瘤登记管理工作。

第三条 肿瘤登记是经常性地收集人群癌症数据的系统工作,收集的信息包括癌症患者个人信息、诊断信息、治疗和随访信息。

第四条 肿瘤登记的目的是监测人群癌症负担以及发展趋势,为病因学研究提供原始资料,有效评价癌症防治措施的效果,为制定癌症防控策略提供依据。

第五条 按照"统一领导、分工协作、分级负责、共同参与"的工作原则,各级卫生计生行政部门、中医药管理部门应当加强肿瘤登记工作的组织和监督管理;各级各类医疗卫生机构要认真组织落实,做好肿瘤登记工作。[1]

第二章 组织机构和职责

第六条 国家卫生计生委、国家中医药管理局负责指导全国肿瘤登记体系建设,组织协调和监督管理全国肿瘤登记工作,指定国家癌症中心承担全国肿瘤登记具体工作。

各省、自治区、直辖市卫生计生行政部门、中医药管理部门负责建立健全本辖区肿瘤登记体系,组织协调和监督管理本辖区肿瘤登记工作,指定省级癌症中心(肿瘤防治研究办公室)或疾控中心,作为省级肿瘤登记中心,承担全省(区、市)肿瘤登记具体工作。

设区的市级、县级卫生计生行政部门、中医药管理部门组织协调和监督管理本辖区肿瘤登记工作,可根据当地肿瘤流行情况指定当地医疗保健机构或疾控中心设立肿瘤登记处。

第七条 国家癌症中心负责制定全国肿瘤登记工作计划、实施方案、质量控制和评价标准;建立全国肿瘤登记信息系统和跨区域肿瘤登记病例数据交换制度,组织开展技术培训,督导检查,考核评估;负责肿瘤登记信息的数据收集、质量控制和统计分析。

省级肿瘤登记中心负责实施全省(区、市)肿瘤登记工作,制定实施方案,建立肿瘤登记数据库,开展技术指导、人员培训、质量控制和考核评价工作。

肿瘤登记处负责开展病例收集、核实、反馈、随访和上报工作,建立肿瘤登记数据库。

第八条 各级各类医疗卫生机构履行肿瘤登记报告职责,疾病预防控制中心负责提供居民死亡原因监测数据。[1]

第三章 肿瘤登记内容和工作流程

第九条 肿瘤登记病例的报告范围是全部恶性肿瘤和中枢神经系统良性肿瘤,所有发病和死亡个案均为登记报告对象。

第十条 肿瘤登记处所在辖区内所有医疗机构对诊治的肿瘤病例,通过医院信息系统提取肿瘤病例信息,未建医院信息系统的,由医务人员填写肿瘤登记报告卡,按季度统一报送至辖区肿瘤登记处。

第十一条 肿瘤登记处对所在辖区工作进行指导、检查及培训,及时收集辖区内肿瘤新发病例、死亡病例、生存状态和相关人口资料。对数据进行建档、编码、补漏、剔重、核对、分析,定期开展病例随访,按时将数据和工作总结逐级上报省级肿瘤登记中心。

第十二条 省级肿瘤登记中心开展全省(区、市)肿瘤登记报告资料的收集汇总、质量控制和统计分析,按时将数据和工作总结上报国家癌症中心。

第十三条 国家癌症中心定期汇总和分析登记资料、编制各种报表,形成年度肿瘤登记报告,当年年底上报国家卫生计生委审核后发布。[1]

第四章 质量控制与考核评价

第十四条 国家癌症中心建立全国肿瘤登记评价机制,制订实施监测指标体系。建立实施进度、效果考核评价和监测通报制度,加强质量控制和监督检查。

第十五条 国家卫生计生委、国家中医药管理局组织开展督导检查和考核评价。

省级卫生计生行政部门、中医药管理部门每年对本省(区、市)的肿瘤登记工作进行全面考核。

设区的市级、县级卫生计生行政部门、中医药管理部门对辖区内的责任报告单位进行工作考核。[1]

第五章 保障措施

第十六条 各级卫生计生行政部门、中医药管理部门加强组织领导,建立目标责任制,实行绩效管理,提供政策、人员和经费保障,全面推进肿瘤登记工作实施。

第十七条 各级卫生计生行政部门、中医药管理部门负责协调公安、民政、统计等相关部门,核实相关信息,并提供人口等相关资料。

第十八条 加强专业人才培训,提高工作能力,建设一支肿瘤登记人才队伍。

第十九条 各肿瘤报告单位及有关研究机构在利用肿瘤登记报告信息时,应当遵从国家法律法规和有关规定、伦理学准则、知识产权准则和保密原则,对个案肿瘤病例信息采取管理和技术上的安全措施,保护患者隐私和信息安全。[1]

肿瘤病人在化疗的时候,建议服用一些灵芝制剂,减少化疗带来的毒副作用,提高自己的免疫力。灵芝孢子粉可以减轻化疗引起的白细胞减少,血小板降低,食欲不振,恶心,呕吐,腹泻,肝功能损伤等,提高免疫力,提高机体的抗感染免疫力与抗肿瘤免疫力,提高生活质量,降低胃肠道反应。尤其是复合型破壁灵芝孢子粉。

以DNA为模板合成RNA的转录过程是基因表达的第一步,也是基因表达调控的关键环节。所谓基因表达,是指基因携带的遗传信息转变为可辨别的表型的整个过程。与基因组不同的是,转录组的定义中包含了时间和空间的限定。同一细胞在不同的生长时期及生长环境下,其基因表达情况是不完全相同的。通过测序技术揭示造成差异的情况,已是目前最常用的手段。人类基因组包含有30亿个碱基对,其中大约只有5万个基因转录成mRNA分子,转录后的mRNA能被翻译生成蛋白质的也只占整个转录组的40%左右。通常,同一种组织表达几乎相同的一套基因以区别于其他组织,如:脑组织或心肌组织等分别只表达全部基因中不同的30%而显示出组织的特异性。

转录组谱可以提供什么条件下什么基因表达的信息,并据此推断相应未知基因的功能,揭示特定调节基因的作用机制。通过这种基于基因表达谱的分子标签,不仅可以辨别细胞的表型归属,还可以用于疾病的诊断。例如:阿尔茨海默病(Alzheimer′s diseases, AD)中,出现神经原纤维缠结的大脑神经细胞基因表达谱就有别于正常神经元,当病理形态学尚未出现纤维缠结时,这种表达谱的差异即可以作为分子标志直接对该病进行诊断。同样对那些临床表现不明显或者缺乏诊断金标准的疾病也具有诊断意义,如自闭症。对自闭症的诊断要靠长达十多个小时的临床评估才能做出判断。基础研究证实自闭症不是由单一基因引起,而很可能是由一组不稳定的基因造成的一种多基因病变,通过比对正常人群和患者的转录组差异,筛选出与疾病相关的具有诊断意义的特异性表达差异,一旦这种特异的差异表达谱被建立,就可以用于自闭症的诊断,以便能更早地,甚至可以在出现自闭症临床表现之前就对疾病进行诊断,并及早开始干预治疗。转录组的研究应用于临床的的另一个例子是可以将表面上看似相同的病症分为多个亚型,尤其是对原发性恶性肿瘤,通过转录组差异表达谱的建立,可以详细描绘出患者的生存期以及对药物的反应等等。

用于转录组数据获得和分析的方法主要有基于杂交技术的芯片技术包括cDNA芯片和寡聚核苷酸芯片,基于序列分析的基因表达系列分析SAGE (serial analysis of gene expression,SAGE)和大规模平行信号测序系统MPSS(massively parallel signature sequencing,MPSS)。

之前的单细胞转录组研究中,许多实验检测的肿瘤微环境分辨率不足,或者忽视了肿瘤与对应的正常样品的比较。并且许多单细胞转录组分析算法则受到高背景噪音、批次效应、技术误差的干扰(原因主要是临床样本采集的条件、批次不同),限制了分析的准确性。

2017年美国Jaxon实验室、新加坡基因组研究所和新加坡国家癌症研究中心共同发表在Nature genetics的题为 Reference component analysis of single-cell transcriptomes elucidates cellular heterogeneity in human colorectal tumors 。主要开发了一种叫做 RCA(reference component analysis) 即参考成分分析的新型算法,相比旧算法可以显著提高聚类准确性,对细胞类型、肿瘤微环境的识别率提高。利用这个方法,发现了两种独特的成纤维细胞(CAFs)亚型,其中上皮间质转化(EMT)相关基因显著上调表达;将结直肠肿瘤细胞依据不同的细胞状态和生存概率分成不同的亚型,更准确的细胞分类对预后有一定的指导意义。

肿瘤异质性 包括 肿瘤间异质性 (不同肿瘤细胞之间的基因与表型不同)和 肿瘤内异质性 (相同肿瘤细胞以内的基因与表型也不同),其中 肿瘤内异质性又粗略分为空间异质性 (未扩增的细胞背景中有成簇扩增细胞;少量扩增背景中有未扩增的细胞;孤立的细胞扩增) 与时间异质性 (原初肿瘤与次生肿瘤)。

Nature一篇文章按照其来源分为 患者异质性 (patient hetero­geneity) 和瘤内异质性 ( intratumoral heterogeneity ),其中患者异质性就是指 同种类型肿瘤在不同患者 中表现出差异,瘤内异质性指 同一患者的同一部位 肿瘤内存在的明显差异。

瘤内异质性一直是研究重点,异质性是产生抗药性的主要原因,而异质性产生的主要原因又与肿瘤干细胞的发生、遗传物质不稳定、细胞间竞争等相关。

EMT (epithelial-mesenchymal transition)是Greenberg和Hay于1982年提出的,指的是 可逆的上皮细胞转化为间质细胞 (2014 Trends Pharmacol Sci ) 的生物学过程。 上皮细胞将经历持续的细胞活动 , 包括失去顶-底极性结构, 细胞间连接受到破坏, 细胞骨架重构, 改变细胞形态并最终呈现出间质及侵袭表型, 从而增加细胞运动性并提高其降解细胞外基质的能力(2009 Cell)。

恶性肿瘤中绝大多数是 上皮性肿瘤 ,发生EMT的恶性肿瘤细胞将获得增强的迁移及侵袭能力并侵入周围的细胞外基质, 最终向远处位点转移,在结肠癌、甲状腺癌及乳腺癌的侵袭表型中发挥重要作用。发生EMT的细胞具有抵抗细胞凋亡、衰老、化疗和免疫治疗的能力, EMT通过诱导免疫耐受使恶性肿瘤细胞逃避免疫监视。也有研究表明EMT与肿瘤干细胞的特性相关( 2016,Sci Report ; 2016,Sci Report ; 2015,Cancer Letter )

选择11例 II-IV期结直肠癌样本,由新加坡总医院的新加坡国立癌症中心提供。原发肿瘤手术切除后,置于无菌、低温的RPMI培养基中培养。

分离得到的单个细胞生活力由Calcein-AM and Ethidium Homodimer 1 (Live/Dead Kit, Life Technologies) 评估,然后加到 RNA–seq IFC-C1 芯片上进行细胞捕获,然后基于 bright-field and Calcein-AM imaging进行芯片成像,只有真正单个的细胞可以继续进行文库制备和测序。

根据cDNA浓度和质量丢弃低质量的单细胞后,利用Illumina 的Nextera XT DNA样本制备试剂盒进行单独的文库制备,然后采用Hiseq2000平台101bp PE方案对总共1591个CRC分离的肿瘤细胞和正常组织配对细胞,以及7个细胞系的630个细胞进行测序。

原始fq数据利用Tophat 210比对到hg19基因组,利用的是GENCODEv19注释文件(Tophat参数: --read-edit-dist 设置为3, --read-realign-edit-dist 设置为0)。 max-multihits 参数设为1,保证BAM文件中只有一个uniquely mapped reads。表达定量使用Cuffdiff-221,设置参数 --frag-bias-correct 以及 --library-norm-method 选择FPKM标准化。为了减少rRNAs, tRNAs以及小RNA(snRNAs and snoRNAs )对FPKM的影响,需要利用Cuffdiff的 --mask-file 参数,最后导出原始的reads count矩阵。

计算几个统计值:

加入几个看家基因作为参考: TFRC , ACTB , RPLP0 , PGK1 , GAPDH , LDHA , NONO , B2M , GUSB and PPIH

选择NODG>1000, ROER>5%, ER>01M的细胞,总共626个CRC细胞与正常组织配对细胞,561个来自细胞系的细胞。

使用7种细胞系的原始630个细胞(其中561个通过了质控过滤);为了评估批次效应的处理,其中包含了两个批次: GM12878 (lymphoblastoid) cells 和 H1 embryonic stem cells。

八种方法:All-HC、HiLoadG-HC、BackSPIN、RaceID2、Seurat、VarG-HC、VarG-PCAprojHC、VarG-tSNEproj-HC

评级聚类准确度的指标为ARI(adjusted Rand index),0-1之前,数值越大表示聚类效果越好

数据集在 GSE72056 ,其中有4645个黑色素瘤细胞的表达数据,主要研究6种细胞类型以及根据marker基因过滤得到的细胞:T细胞( CD2 , CD3D , CD3E , CD3G ),B cells ( CD19 , CD79A , CD79B , BLK ), macrophages ( CD163 , CD14 , CSF1R ), endothelial cells ( PECAM1 , VWF , CDH5 ), CAFs ( FAP , THY1 , DCN , COL1A1 , COL1A2 ,

COL6A1 , COL6A2 , COL6A3 ) and malignant melanoma cells ( MIA , TYR ,

SLC45A2 )。排除了没有检测到任何marker的细胞,其余细胞在marker表达量的基础上进行层次聚类,最后将4057个细胞划分成了6类

另外利用以上算法分析了黑色素瘤的scRNA数据,结果也是RCA具有近乎完美的准确性,ARI远超其他算法

分析了11个CRC患者的969个细胞以及作为对照的7个患者正常组织的622个粘膜细胞。严格过滤得到375个肿瘤细胞和215个正常粘膜细胞

利用RCA global panel 模式一共得到CRC与正常细胞的7种细胞类型:上皮细胞( epithelial cells)、纤维原细胞(fibroblasts)、内皮细胞(endothelial cells,)、B细胞、T细胞、肥大细胞(mast cells)和髓系细胞(myeloid cells )。其中上皮细胞并没有继续分亚群(比如enterocytes, goblet cells and transit-amplifying (TA) cells)。

为了测试是否为RCA算法导致,又使用了RCA的 self-projection 模式,选择了上皮单细胞转录组数据作为reference panel,结果正常的上皮细胞分成9种亚型,没有发现批次效应,并且分出的亚型和上皮细胞的marker也是可以对应上的,说明了确实可以得到不同的细胞类型或细胞状态。

对肿瘤上皮细胞进行分群,结果得到三个亚群: stem/TA-like, enterocyte 2B–like and goblet-like。其中 stem/TA-like占到93%,而之前正常粘膜上皮细胞中只有30%,这也与CRC细胞的增殖特性一致。

因此,即使临床样本存在批次效应,但是正常粘膜与CRC细胞中依然可以较为准确地识别细胞类型。

先进行一个假设:scRNA与bulk RNA对肿瘤-正常组织得到的差异基因存在显著差异。对scRNA的结果分析:从肿瘤样本中选择了5个最大的细胞群( stem/

TA-like epithelial cells, fibroblasts, B cells, T cells and myeloid cells),每个细胞群与正常粘膜细胞群比对,共得到129个差异基因(FDR<005)。其中 stem/TA-like cells 和fibroblasts的差异基因数量最多。所有的差异基因放在了: >

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