关于qsar方法的问题。。。。

2001年国内在药物设计和分子模拟领域取得的主要进展和成就。总的说来，三维定量构效关系方面的工作较多，并且与实验紧密结合；分子模拟领域的工作相对水平较高，既有方法方面的研究，也有在具体体系中的应用；而由于知识产权方面的原因，目前基于结构的药物设计与虚拟筛选等方面的工作发表较少。

关键词：三维定量构效关系，分子动力学，基于结构的药物设计，分子对接

计算机模拟已经成为继实验、理论之后的第三种研究手段，在科学的各个领域都得到了广泛的应用，并且发展迅速。药物设计与分子模拟也是如此，其总体趋势是计算精度越来越高，与实验结合日趋紧密。近年来，国内药物设计与分子模拟研究工作取得了长足的进展，其中，定量构效关系在药物研究中的应用广泛，已成为药物结构改造的一个有力工具；分子模拟研究发展较快，计算的方法多样化，模拟的时间、空间尺度也越来越接近真实体系，取得了一些水平较高的成果。

一、定量构效关系

定量构效关系是最早发展起来的一种分子设计方法，一旦确定已知的化合物的生物活性与其结构之间的定量关系，研究者就可以依据这一关系对化合物结构进行改造，以获得更高的活性。3D-QSAR（尤其是比较分子力场分析方法）由于其预测能力强，模型形象、直观，已成为最常用的药物设计方法之一。

噻唑烷二酮和芳酮酸类等PPAR激动剂，能够增强胰岛素与其受体结合的信号传导，促进脂肪代谢。利用比较分子力场分析方法对这两类化合物进行了三维定量构效关系研究，揭示了芳酮酸类化合物比噻唑烷二酮类化合物活性更高的原因，并推测PPAR与这一类化合物结合时，活性位点的形状可能和与罗咯列酮结合时不一样[1]。

双叔丁基苯基杂环化合物是COX-2的抑制剂，具有抗炎作用。对三类含双叔丁基苯基杂环化合物进行三维定量构效关系研究，在三种可能的叠合模型中，选择了交叉验证结果最好的一种。研究结果表明：静电作用对化合物的活性贡献稍大于范德华作用；增加杂环的正电荷，可以提高化合物的活性[2]。

采用比较分子力场分析方法对1－咪唑基苯并二氮杂卓（草头卓）类法尼基蛋白转移酶抑制剂进行研究，发现在苯并二氮杂卓（草头卓）中的苯环上增加取代基的体积会使化合物活性降低，在咪唑环上增大取代基的体积能够提高化合物的活性[3]。

吡里酮类化合物是一类很有药用前途的抗炎镇痛剂，利用计算机辅助药物设计专家系统（Apex-3D）研究了5,6－二芳基取代吡里酮类化合物的抗炎活性与其分子结构之间的定量关系。研究表明：化合物的活性与吡里酮环的1位取代基的电荷密度正相关，而与分子的疏水性负相关[4]。

采用比较分子力场分析方法分析了一组－羟基丁烯羟酸内酯类内皮激素拮抗剂的结构活性关系。在计算中，除考察静电场和立体场之外，还引入了氢键场。结果表明，引入氢键场可以明显地改善计算结果。另外，还分别考察了格点距离以及探针原子类型对计算结果的影响[5]。

采用一系列几何结构参数以及由ClogP软件计算得到的logP值作为结构参数，对21个钾离子通道开放剂进行了定量构效关系研究。研究结果表明，氢键受体原子与疏水部分中心距离HA-Hy，以及芳环中心垂线和芳环中心与疏水部分中心连线的夹角对动脉舒张活性影响较显著[6]。

利用CATALYST软件得到了酪氨酸激酶抑制剂的三维药效基团模型，所研究的两类化合物具有完全不同的骨架，但其药效基团相似，说明两者的结合模式相似。这两类化合物的药效基团包括一个氢键受体，一个氢键给体，一个脂肪类疏水团和一个芳香类疏水团。在此基础上，进行了三维构效关系研究[7]。

以黄酮为模板，对一系列黄酮类化合物进行了定量构效关系研究及从头算研究。根据CoMFA, CoMSIA和HQSAR分析以及静电势计算结果，提出了合理的药效基团模型，并提出了一种黄酮类化合物与GABAA受体结合的模型[8]。

二、基于结构的药物设计

基于结构的药物设计是寻找新结构的药物先导化合物的方法之一，国内运用基于结构的药物设计方法发现活性化合物的例子也越来越多，不过，因为知识产权等方面的原因，这方面的论文发表较少，因此本文仅能介绍方法的发展。

在对已知抑制剂与磷脂酶A2的复合物晶体结构的分析的基础上，设计了新的抑制剂，并利用SCORE程序对其生物活性进行了预测。随后进行了化学合成及药理测试，结果表明设计的两种化合物都有一定的活性，并且实验值与SCORE的预测值具有对应关系[9]。

利用同源模建方法、序列进化踪迹分析，研究了蛋白质前提加工酶furin/kexin与水蛭抑制剂（eglin C）突变体的相互作用模式，阐明了furin/kexin各个亚类的底物/抑制剂的共性和差异性。在此基础上，利用界面再设计策略进行了furin/kexin抑制剂的理性再设计[10]。

对DycoBlock(Dynamically Assembling Molecular Building Block)方法进行了改进，主要包括利用结合能和溶剂可及性表面积(SASA)对DycoBlock产生的分子进行筛选，并发展了一个基于分子相似性的分类方法。利用COX-2及其选择性抑制剂SC-558对其方法进行了测试，重现晶体结构的比率由以前的167%上升到588%[11]。在DycoBlock的基础上发展了F-DycoBlock，在进行多拷贝随机分子动力学的过程中，一方面考虑小分子配体柔性，同时考虑小分子配体的平均场对大分子的影响，因而还可以考虑蛋白质的柔性。利用COX-2以及HIV-1蛋白水解酶两个体系对其进行了测试[12]。

三、分子模拟

分子模拟通过对生物大分子的结构和动力学行为的模拟，为阐明其结构、生物功能提供了丰富的信息。一般来说，这些信息用实验方法获取是比较困难的，因此，分子模拟已成为研究生物大分子结构和功能的一种重要手段。

Threading方法对于根据同源性比较低的模板蛋白预测目标蛋白三维结构已经取得一定的成功，但仍难以处理那些模板蛋白以及目标蛋白三维结构相似，而二级结构在序列中的顺序不一致的情况。研究发现预先对目标序列中的交错的二级结构片段作适当的调整，可以显著地提高Threading方法的预测能力[13]。

利用蒙特卡罗方法对蛇毒神经毒素的八种不同Loop III序列在自由态以及与短链神经毒素埃拉布毒素b（Erabutoxin b）结合状态的构象性质进行研究，发现远程作用确实对蛋白质表面的Loop区的构象及稳定性有影响，而近程作用只是提供候选的构象，还须经过远程作用的过滤[14]。

BLIP是目前效果最好的TEM-1-内酰氨酶的蛋白类抑制剂，它的结构域1中的一个转角结构B1可以与TEM-1-内酰氨酶的活性部位结合，从而抑制其活性。利用圆二色谱、傅立叶红外光谱和核磁共振谱研究了B1在磷酸盐缓冲溶液中的构象，结果表明，B1在溶液中形成了转角结构 [15]。

采用分子动力学方法对猪胰岛素二聚体进行模拟，并利用连续介质模型有限差分方法计算二聚体的静电势，利用溶剂可及性表面分析二聚体的疏水性，还考察了不同的PH值对二聚体的静电作用和疏水作用的影响。分析表明，在弱酸弱碱条件下，二聚体的静电作用和疏水作用比较有利；在PH值为62时，二聚体的疏水作用最佳[16]。

利用分子动力学方法对喜树碱进行构象搜寻，并利用AM1，PM3以及ab initio方法对与晶体结构比较接近的构象进行优化。ab initio方法优化得到的结构与晶体结构更接近，喜树碱E环内酯部分形成了分子内氢键，使其内酯键反应活性提高，使其易受水的影响开环而失去活性。研究还表明，喜树碱在与TopoI-DNA复合物作用时，要破坏分子内氢键，能量补偿较大[17, 18]。

采用快速退火进化算法对氨基酸与-环糊精的结合进行了模拟。对14种包合物的结合常数与作用能的线性回归分析表明，两者之间存在非常好的相关性。通过对作用能进行分析，发现范德华作用起主要作用。对不同手性的氨基酸与-环糊精的作用能进行了比较，解释了-环糊精的手性选择性[19]。

利用自由能微扰方法计算了两种hydroxamate类的抑制剂和MMP-3的相对结合自由能。自由能计算采用了慢增长和固定窗口增长两种方法，并且都采用了双向采样策略。计算得到的结合自由能与实验值吻合得很好，同时从动力学模拟的轨迹分析了抑制剂与MMP-3之间的重要相互作用[20]。

通过同源模建方法得到了枯草杆菌（Bacillus subtilis）色氨酸tRNA合成酶的三维结构，分析结果表明合成酶的二级结构含有16个螺旋和5个折叠，唯一的色氨酸Trp92位于两个亚基的界面上。另外，还对配基结合位点、活性位点以及与tRNATrp可能的结合方式进行了预测[21]。

蛋白质的折叠是一个自由能驱动的过程，天然的蛋白质构象处于一个热力学的低能量态。基于蛋白质结构域是折叠单位的设想，蛋白质结构域作为一个独立的折叠单元，应该不仅在结构上相对致密，而且在能量上也应该相对稳定。因此，用折叠自由能来划分结构域更为合理。利用去折叠自由能的方法对50种不同的双结构域蛋白质进行了结构域分析，大多数划分结果与文献一致；少数结果虽然与文献不一致，但去折叠自由能方法的划分结果可能更合理[22]。

采用布朗动力学对蝎毒Lq2与钾离子通道的结合进行模拟，蝎毒的三维结构取自NMR实验测定的22个结构，结果表明只有4个结构能够以高概率和较好的静电作用与钾离子通道结合。对上述4种结构进行三联体接触分析，构建了复合物的三维结构模型，并确定了Lq2与钾离子通道之间的主要相互作用[23]。

采用同源模建和分子动力学方法，模建了memapsin 2蛋白水解酶的三维结构。memapsin 2蛋白水解酶的活性部位为一个富含-折叠的结构域所支撑，活性部位通过一段螺旋与该结构域连接。-发夹结构中的Tyr132是天冬氨酸蛋白水解酶的共同特征。分析表明，虽然M2蛋白水解酶的结构比较独特，但仍属于天冬氨酸蛋白水解酶超家族[24]。

四、数据库与虚拟筛选

如果已经掌握了足够的有关靶标以及与靶标结合的化合物的信息，针对大的化合物数据库的虚拟筛选非常具有吸引力，并可作为一种与高通量筛选互为补充的寻找先导化合物的方法。最近，在超级计算机上对Kuntz发展的DOCK程序进行了并行化，大大加快了数据库筛选的速度。采用这种方法，从商用的化合物数据库以及中国天然产物数据库中找到了一系列对钾离子通道，-分泌酶以及PPAR等靶标具有生物活性的化合物。但由于要申请专利，结果还没有发表

一个包含范德华作用、金属配位作用、氢键作用、去溶剂化作用以及小分子构象变化等项的打分函数SCORE，被用于评价DOCK4找到的小分子与蛋白质的结合构象。用两者结合得到的程序SCOREDOCK对200个蛋白－配体复合物进行测试，发现SCORE能够明显地提高DOCK计算精度[25]。

通过Fortran PowerStation和Visual C++混合编程，将在DOS下运行的、用于研究分子结构和生物活性关系的计算机辅助筛选生物活性化合物软件（Computer-Aided Screening bioActive Compounds, CASAC）移植到Windows系统[26]。

基于XML（eXtensible Markup Language）,构建了海洋天然产物数据库，目前数据库中包含了大约11000种海洋天然化合物的分子结构及其生物来源、生物活性、药效、物理化学参数和参考文献等信息。与XML的集成有利于该数据库的管理、查询、Web发布、数据交换以及未来的扩展，目前已具备Web检索的功能[27, 28]。

提出了一种将遗传算法与随机搜寻相结合的分子对接算法，并采取分步考虑形状互补和能量最优的策略。对随机选取的8个复合物结构测试结果表明：计算所得构象及取向与晶体结构接近，大部分情况下，最小的均方根偏差小于10[29]。

5,6-二芳基取代吡里酮类化合物是一类新型的抗炎镇痛剂，利用分子对接方法研究了这一类化合物的作用机理。从分子对接结果来看，ZZ-122与COX-2结合的比较好，静电作用和范德华作用都是负值，范德华作用是主要作用；而与COX-1结合构象严重扭曲，两者之间存在强烈的范德华斥力。这一结果表明，该类化合物可能是比较好的COX-2选择性抑制剂[30]。

人工智能（AI）正越来越多地被应用于药物研发过程中。一些观点认为人工智能可以极大地促进药物研发，而另外一些则仍然持保守态度，在观望AI技术的影响。现实中大多数人的态度可能处于此两者之间，但是很明确的一点是AI技术给科学家以及生物制药行业都带来了极大地影响。本文就小分子药物研发中AI技术的应用，对众多国际专家的观点进行了归纳和总结。

除了技术问题外， 人工智能在药物研发中的成功应用的最大挑战还在于培养相关人员的适当思维方式以及相对应的文化氛围，以使他们愿意应用这些计算模型并使用其结果。 在药物设计领域中，利益相关者包括来自各个学科的研究人员以及商人，各方对机器学习的认知程度并不相同。要做到这一点，首先要认识到各个利益相关者的不同经历，然后发展通用的术语和规范。在大学层面上要促进这种趋势则需要教育和指导学生进行批判性思维，使其变得自我反省，包容其他的思维方式，学生就可以向同事（包括其他研究领域的人员）或者广为广阔的受众来解释AI可以在哪些领域进行扩大以及支持相关的发展（而不是进行替代）。

制药公司已经开始应用AI相关技术以及各种机器学习方法，但是并没有将全部的赌注都压在AI上面，这是可以理解的。考虑到药物研发的复杂性和受监管的特性，建议采取一种好奇而谨慎的态度进行尝试。在药物设计中开发AI应用程序时需要长期的时间，但AI可以提高所涉及的各个研究过程的效率，并减少研究文化之间的壁垒。

分子描述符和分子指纹

11 分子描述符和分子指纹概念

12 分子描述符类别和特点

13 分子指纹的类别和特点

2 分子描述符/指纹计算软件

21 分子表示方法和格式

211 SMILES，SMARTS，SDF, MOL, MOL2, PDB

212 JEM Editor, Chemdoodle, ChemAxon, ChemDraw, DrugBank

22 RDKit简介及环境部署

23 RDKit中如何 *** 作分子

24 RDKit中描述符的计算以及存储

25 OpenBabel简介及环境部署

26 OpenBabel *** 作分子和格式转换

27 OpenBabel中的分子描述符和指纹

28 ChemDes计算分子描述符和

29 ChemDes计算分子指纹

210 ChemDes中的格式转换

211 ChemDes中的分子优化

212 PyBioMed 简介环境部署

213 PyBioMed 获取分子

214 PyBioMed 计算分子描述符

215 PyBioMed 计算分子指纹

216 PyBioMed 计算蛋白质描述符

217PyBioMed 计算核酸描述符

218 PyBioMed 计算相互作用描述符

结构预处理和数据预处理

31 PyBioMed结构预处理

32 ChemSAR结构预处理

33 KNIME 结构预处理

34 Excel数据预处理及注意的问题

35 KNIME数据预处理

36 Pandas环境配置以及基本 *** 作

36 sklearn数据预处理

37 归一化与空值处理

算法简单介绍和分类

41 药物设计中人工智能常用算法简介

42 常用算法实现软件或工具介绍

5 KNIME软件介绍

51 KNIME软件特色和界面

52 KNIME软件构建基本计算任务

53 KNIME软件社区支持

54 KNIME软件定制化插件

55 KNIME软件第三方支持

特征选择

61 基于sklearn的特征选择

611 相关性分析，相关性绘图

612 单变量特征选择及选择K个特征

613 递归式特征删除

62 基于KNIME流程的特征选择

621 相关性分析，相关性绘图

622 单变量特征选择

623 递归式特征删除

7 模型的评价与解释

71 回归模型和分类模型的评价指标

72 应用域的评估

73 基于树的模型的解释

ADMET介绍

81 ADMET概念以及意义

82 基于人工智能的ADMET虚拟评价方法的进展

83 ADMET计算资源（ADMETlab、ADMETsar等）

9 KNIME软件构建ADMET模型

91 KNIME软件配置相关插件

92 caco-2细胞渗透性数据概览

93 结构预处理

94 描述符和指纹计算

95 SVM模型构建以及参数调整

96 RF模型构架及参数调整

97 RNN模型构建以及简单超参数调整

10 ADMET计算软件和实 ***

101 ADMETlab（v10 与v20）计算平台使用

102 admetSAR计算平台使用

103 本地模型调用以及预测

噪声过滤和相似性搜索

111 FAFDrugs4过滤

112 指纹和相似性度量计算

113 Swiss-Similarity相似性搜索

12 机器学习模型构建和预测

121 收集GRK2化合物（讲解过程）

122 计算合适的分子表征

123 算法和特征选择

124 模型构建和评价

125 应用模型筛选化合物库

13 分子对接

131 蛋白质预处理

132 小分子预处理

133 可应用Swiss-Dock对接

14 ADMET评估

141 ADMETlab计算并评估

142 确定相关性质的参考范围

143 评估并确定Hits

这种故障可能是由以下原因所致：

(1)、由系统配置文件Autoexecncf或Startupncf损坏所致。Autoexecncf的主要作用就是给文件服务器起名、分配IPX内部网络地址、加载网卡驱动程序、分配网卡传输协议、分配网段地址及装载指定的NLM等。可以从以下几种情况来确定其原因：一种情况是该文件中的多个逻辑网卡(以帧不同来区别)对应的逻辑网络号相同(指BIND语句中“NET=”后面的参数相同)，正常情况下应互不相同；二是由于某些语句的参数不完整，例如服务器名、IPX内部网络号、逻辑子网号、PORT值、中断号、IP地址和子网掩码等丢失；三是缺少某些必需的语句，例如网卡加载语句后面无BIND语句或不配对、没有卷安装语句Mountall等等；四是该文件中的服务器名或IPX内部网络号与同一物理网络上的其他服务器相同；五是该文件中逻辑子网络号与同一物理网上其他的服务器不同(要求必须一样，否则将产生冲突)。解决方法是从备份中恢复该文件，或利用Install实用程序重新建立Autoexecncf文件。

(2)、sys卷有故障。Netware的系统核心Serverexe装入startupncf中的硬盘驱动程序后，无法从损坏的系统卷中找到Autoexecncf，可对sys卷

分子对接的打分代表的意义是对特定分子的结合能力进行评估的能力。打分并非只是对接程序给出的一个数值，意义应当建立在正确的结合模式基础上，打分高低应当在结合模式上找到合理解释。分子对接方法在药物设计中取得巨大的成功，已经成为基于结构药物设计的最重要的方法之一，分子对接的最初思想起源于FisherE提出的锁和钥匙模型。

分类: 医疗健康

解析:

计算机辅助药物设计的基本方法

21世纪新药研究的热点将集中于先导化合物的发掘与设计，其中使用计算机辅助设计是先导化合物设计的重要方法之一。计算机辅助药物设计是应用量子力学、分子动力学、构效关系等基础理论数据研究药物对酶、受体等的作用的药效模型，从而达到药物设计之目的。

计算机辅助药物设计的方法始于1980年代早期。当今，随着人类基因组计划的完成、蛋白组学的迅猛发展，以及大量与人类疾病相关基因的发现，药物作用的靶标分子急剧增加；同时，在计算机技术推动下，计算机药物辅助设计在近几年取得了巨大的进展。在我国，中科院上海药物所承担的国家863项目“基于蛋白质和核酸三维结构知识的药物设计”也致力于该领域的研究发展和改进药物分子设计的理论计算方法，并编制相应的软件，对一系列具有重要的药理作用的药物进行了三维定量构效关系和计算辅助药物设计的理论研究，发现了一些活性超过左旋氧氟沙星的化合物和活性超过银杏内酯的化合物。

为了便于公众了解计算机辅助药物设计的基本原理与方法，以及该领域的最新的进展，本文根据现有的相关文献对此作一综述。

计算机辅助药物设计的一般原理是，首先通过X－单晶衍射技等技术获得受体大分子结合部位的结构，并且采用分子模拟软件分析结合部位的结构性质，如静电场、疏水场、氢键作用位点分布等信息。然后再运用数据库搜寻或者全新药物分子设计技术，识别得到分子形状和理化性质与受体作用位点相匹配的分子，合成并测试这些分子的生物活性，经过几轮循环，即可以发现新的先导化合物。因此，计算机辅助药物设计大致包括活性位点分析法、数据库搜寻、全新药物设计。

1．活性位点分析法

该方法可以用来探测与生物大分子的活性位点较好地相互作用的原子或者基团。用于分析的探针可以是一些简单的分子或者碎片，例如水或者苯环，通过分析探针与活性位点的相互作用情况，最终可以找到这些分子或碎片在活性部位中的可能结合位置。由活性位点分析得到的有关受体结合的信息对于全新药物的设计具有指导性。目前，活性位点分析软件有DRID、GREEN、HSITE等。另外还有一些基于蒙特卡罗、模拟退火技术的软件如MCSS、HINT、BUCKETS等。

其中，GRID由Goodford研究小组开发，其基本原理是将受体蛋白的活性部位划分为有规则的网格点，将探针分子（水分子或甲基等）放置在这些网格点上，采用分子力场方法计算探针分子与受体活性部位各原子的相互作用能，这样便获得探针分子与受体活性部位相互作用的分布情况，从中可发现最佳作用位点。GRID最初运算的例子是用水分子作为探针分子，搜寻到了二氢叶酸还原酶（DHFR）活性部位中水的结合位点以及抑制剂的氢键作用位点。由此软件成功设计的药物有抗A型感冒病毒药物4－胍基Neu5Ac2en（GG167， RelenzaTM）。该化合物有很强的抗感冒病毒能力，克服了以往抗感冒病毒药物的耐药性缺陷，具有很好的市场前景。

MCSS是Miranker和Karplus在CHARMM力场基础上发展而来，它的基本要点是在运用 CHARMM力场进行分子动力学模拟时，取消溶剂分子间的非键相互作用。这样，在分子动力学模拟时，溶剂在能量合适的区域叠合在一起，从而提高了搜寻溶剂分子与受体分子结合区域的效率。小分子碎片（如水和苯分子）可当作溶剂分子，运用上述动力学方法搜寻出分子碎片与受体的结合区域，然后对每个碎片选择100－1000个拷贝，在低能碎片结合域进行能量优化。在最后的能量搜寻过程中，可以用随机取样或网格点的方法来实施。搜寻时每个碎片的各个拷贝可以作刚性转动，最后直接比较每个碎片各个拷贝与受体的结合能，以此选择碎片的最佳作用位点。2001年Adlington等利用MCSS对前列腺特异性免疫抗原（PSA）的活性位点进行了详细分析，以此对已有的PSA抑制剂进行结构优化，从而得到了迄今为止活性最高的PSA抑制剂。

2． 数据库搜寻

目前数据库搜寻方法分为两类。一类是基于配体的，即根据药效基团模型进行三维结构数据库搜寻。该类方法一般需先建立一系列活性分子的药效构象，抽提出共有的药效基团，进而在现有的数据库中寻找符合药效基团模型的化合物。该类方法中比较著名的软件有Catalyst和Unity，而以前者应用更普遍。另一类方法是基于受体的，也称为分子对接法，即将小分子配体对接到受体的活性位点，并搜寻其合理的取向和构象，使得配体与受体的形状和相互作用的匹配最佳。在药物设计中，分子对接方法主要用来从化合物数据库中搜寻与受体生物大分子有较好亲和力的小分子，从而发现全新的先导化合物。分子对接由于从整体上考虑配体与受体的结合效果，所以能较好地避免其他方法中容易出现的局部作用较好，整体结合欠佳的情况。目前具代表性的分子对接软件主要有 DOCK、F1exX和GOLD。

DOCK由Kuntz小组于1982年开发，最新版本为DOCK 5．0。DOCK的开发经历了一个由简单到复杂的过程：DOCK10考虑的是配体与受体间的刚性形状对接；DOCK20引入了“分而治之”算法，提高了计算速度；DOCK 30采用分子力场势能函数作为评价函数；DOCK 35引入了打分函数优化以及化学性质匹配等；DOCK40开始考虑配体的柔性；DOCK 50在前面版本基础上，采用C++语言重新编程实现，并进一步引入GB／SA打分。DOCK程序现已成功地应用于药物分子设计领域。 Kuntz等利用用DOCK程序研究HIV－1蛋白酶，根据分子相似性对剑桥晶体数据库进行搜寻，得到化合物haloperidol，通过测试，其对HIV－1蛋白酶的Ki值为100μmol／L；进一步的结构改造得到化合物thioletal，其IC50高达1 5μmol／L。DesJarlais利用DOCK程序的一个改进版target-DOCK搜寻HIV－1蛋白酶抑制剂，得到一系列HIV－1蛋白酶抑制剂，其中活性最高的化合物其Ki值为7μmol／L。

F1exX是一种快速、精确的柔性对接算法，在对接时考虑了配体分子的许多构象。F1exX首先在配体分子中选择一个核心部分，并将其对接到受体的活性部位，然后再通过树搜寻方法连接其余片断。F1exX的评价函数采用改进的Bhöm结合自由能函数。F1exX的对接算法建立在逐步构造策略的基础之上，分以下三步：第一步是选择配体的一个连接基团，称为核心基团；第二步将核心基团放置于活性部位，此时不考虑配体的其他部分；最后一步称为构造，通过在已放置好的核心基团上逐步增加其他基团，构造出完整的配体分子。F1exX对接一个典型的药物分子大约需要3分钟，表明它可用于中等规模的三维数据库搜寻；此外，由于其采用了经验结合自由能函数进行评价，结果可能要优于以相互作用能为评价函数的分子对接方法。因此，F1exX是一个非常有前途的药物设计方法，近年来发展迅速。

3．全新药物设计

数据库搜寻技术在药物设计中广为应用，该方法发现的化合物大多可以直接购买得到，即使部分化合物不能直接购买得到，其合成路线也较为成熟，可以从专利或文献中查得，这都大大加快了先导化合物的发现速度。但是，数据库搜寻得到的化合物通常都是已知化合物，而非新颖结构。近年来，全新药物设计越来越受到人们的重视，它根据受体活性部位的形状和性质要求，让计算机自动构建出形状、性质互补的新分子，该新分子能与受体活性部位很好地契合，从而有望成为新的先导化合物；它通常能提出一些新的思想和结构类型，但对所设计的化合物需要进行合成，有时甚至是全合成。全新药物设计方法出现的时间虽然不长，但发展极为迅速，现已开发出一批实用性较强的软件，其主要软件有LUDI、Leapfrog、GROW、SPROU以及北京大学来鲁华等开发的LigBuilder等，其中LUDI最为常用。

LUDI是由Bhöm开发的进行全新药物设计的有力工具，已广泛地被制药公司和科研机构使用，其特点是以蛋白质三维结构为基础，通过化合物片段自动生长的方法产生候选的药物先导化合物。它可根据用户确定好的蛋白质受体结合部位的几何形状和物理化学特征（氢键形成能力、疏水作用位点），通过对已有数据库中化合物的筛选并在此基础上自动生长或连接其他化合物的形式，产生大量候选先导化合物并按评估的分值大小排列，供下一步筛选；可以对已知的药物分子进行修改，如添加/去除基团、官能团之间的连接等。在受体蛋白质结构未知的情况下，此模块也可以根据多个已知的同系化合物结构的叠合确定功能团，再根据功能团的空间排列和理化性质推测可能的蛋白质受体结合部位特征，根据此特征进行新型药物设计。目前研究人员利用LUDI设计出数十个针对不同疾病的活性化合物。

参考文献

1．中国科技成果库（CSTAD）：wanfangdata

2．宋云龙等 基于结构的计算机辅助药物设计方法学与应用研究，药学进展2002,26(6)-359-364

3．陈凯先等 计算机辅助药物设计——原理、方法及运用，上海科学技术出版社，2000

4．Von Itzstein M, Wu W Y et al Rational design of potent sialidase-based inhibitors of influenza virus replication Nature, 1993, 363: 418-423

5．Adlington R M, Baldwin J E et al Design, synthesis, and proposed active site binding ysis of monocylic 2-azetidinone inhibitors of prostate specific antigen J Med Chem, 2001, 44(10):1491-1508

6．Leapfrog Tripos Associates, St Louis, MO, USA

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