简述蛋白质分子折叠的内在因素和外部条件

1、蛋白质的状态处于去折叠和天然构象的平衡中；

2、天然构象的蛋白质处于热力学最低的能量状态。

尽管蛋白质的氨基酸序列在蛋白质的正确折叠中起着核心的作用，各种各样的因素，包括信号序列，辅助因子，分子伴侣，环境条件，均会影响蛋白质的折叠。

每种蛋白质都是独特的氨基酸序列，其中大多数折叠成独特的构象。构象是蛋白质的原生结构，对生物活性至关重要。我们人类含有超过50，000种不同类型的蛋白质。

蛋白质通过蛋白质折叠获得其生物活性结构。第一个蛋白质折叠实验（Anfinsen的实验）是在一种叫做核糖核酶A（RNase A）的蛋白质上进行的，这种蛋白质是一种降解RNA的124-氨基酸酶。RNase A 由 4 种双硫键（S-S） 在其活跃状态下共同持有。当把尿素和甲醇（mercaptoethanol）溶液加入含有酶的溶液，双硫键被还原成cysteines，改变了酶的结构，从而使RNase A失去了其功能：由于脱硫键的交叉链接丢失，它展开到催化非活动状态。相反，当减少试剂被去除时，脱硫交叉链路正确重新链接，酶回到其催化活性原生状态。

然而，体外折叠与体内的过程大不相同。蛋白质体外研究表明，折叠状态和展开状态之间有很好的平衡。这是因为稍微稳定的蛋白质是执行生物功能所需的动态分子，例如控制自身和其他蛋白质的可用性、细胞事件的精确时间（如信号、传输）。在某些情况下，它们必须能够降级并易于创建，以保持快速的周转率。有些酶需要结构灵活性。天然蛋白质折叠的发生是由于疏水作用：蛋白质通过掩埋其疏水残留物而折叠。疏水效应（水的自联倾向和排除非极性分子）有助于埋葬非极性residues，例如Ala、Val、Leu等。从水中形成蛋白质中的"疏水核心"。因此，带电和极侧链留在蛋白质表面并与水相互作用。因此，疏水核心稳定折叠的酸盐。

此外，天然蛋白质折叠不太可能是随机的结果，而是必须需要步骤。沿着折叠通路（从展开状态到折叠状态的过渡），蛋白质可以采用中间体来帮助折叠过程。中间体的结构可能有所不同：它们可以是土生土长的或"熔融的球状"-- 有一些二级结构，但几乎没有形成良好的第三级结构。中间体很难进行实验性研究，因为它们通常存在时间很短，数量也很少。因此，由于缺乏直接观察，几乎没有发现折叠过程模式的证据。所以在描述折叠过程时，有三种经典机制被提出，即框架模型、疏水崩溃模型和核凝结机制 （framework model, hydrophobic collapse model and nucleation-condensation mechanism）。

框架模型指出，折叠构象的形成首先源于二次结构元素的形成，然后是将这些类型的次要结构组装到原生状态。

疏水崩溃模型反而考虑了疏水的影响。是疏水力促使初级结构的疏水性崩溃形成中间体。然后，二次结构的生长产生最终的折叠构象。