关键词： 肿瘤；类器官；基因修饰；新药研发；免疫疗法；临床转化
抗生素和疫苗发现以前，传染性疾病曾肆虐全球，是人类健康的头号杀手。而现今，非传染性疾病已成为健康问题的主要影响因素，其中，肿瘤更是首要致死原因。最新统计学数据预测，2018年将有超过1800万新增肿瘤病例，960万肿瘤死亡病例[1]，肿瘤所造成的巨大经济、社会负担毋庸置疑。
人类与肿瘤的斗争历史源远流长。从希波克拉底时代开始，就有对肿瘤的描述性研究，包括其生长形态、表面溃烂的形成与否等等，肿瘤（carcinoma/carcinos）在希腊语是螃蟹（crab）的意思，由此，罗马医生将carcinoma/carcinos翻译为cancer，成为癌症的最初定义。近年来，随着理论和技术的飞速发展，包括“肿瘤是不可愈合的创口”、“种子与土壤学说”、“肿瘤免疫互作四部曲”、“肿瘤放射化学药物疗法”、“肿瘤免疫治疗”等，我们对肿瘤的认识日渐深入，部分肿瘤甚至已经有了完全治愈的方法。但目前对绝大多数肿瘤，我们一方面没有有效的预防和监测手段，另一方面可以选择的治疗策略极其有限。因此，对肿瘤的研究一直是生物医药领域的核心热点。有意思的是，每年肿瘤相关研究的学术论文发表量数以万计，绝大多数肿瘤在实验室已经得到了成百上千次治愈，但能真正转化到临床应用的治疗方案却极少。美国食品与药品监管局统计发现，临床前研究具有治疗作用的新药进入临床试验后，85%在早期就被证明没有效果，而那些成功通过三期临床试验的药物，只有一半能被FDA批准进入临床应用[2]。目前肿瘤新药研究的主要工具是体外培养的肿瘤细胞和啮齿类动物（主要是小鼠）上建立的肿瘤模型，但越来越多的证据表明，小鼠与人在疾病过程中的变化及其对药物的反应性存在一定的差异[3]。此外，小鼠模型通常只能模拟人类疾病的一个阶段，无法从病因、时间和进展速度等方面再现人肿瘤发生发展的全过程，在此基础上开发的肿瘤治疗方案，并不能预测其临床应用的有效性。更重要的是，实验小鼠基因背景、生长环境、致病因素和用药处理均非常单一，自然无法应对临床多种多样肿瘤病人的复杂情况。
动物模型的局限性促使人们转向直接研究肿瘤病人标本，常用的人源肿瘤模型包括人来源肿瘤细胞系培养和免疫缺陷动物人源肿瘤组织异种移植。肿瘤细胞培养的确提供了研究特定患者肿瘤细胞特性及其对药物敏感性的机会，但并非所有肿瘤均能成功体外扩增，另外，体外单一肿瘤细胞培养使其丧失了与肿瘤微环境中其他组分的相互作用，而肿瘤微环境对肿瘤的发生发展以及对药物的反应性决定至关重要。同样，人源肿瘤组织异种移植至免疫缺陷小鼠中也存在类似的问题，一方面移植成功率较低，另一方面免疫缺陷小鼠形成的肿瘤微环境与患者体内环境相差较大，可能导致肿瘤组织发生小鼠样进化[4]。
1 类器官在肿瘤研究中的发展
近年来，组织器官3D培养技术发展迅猛。2009年，Hans Clevers实验室将单个LGR5+小肠干细胞种植于含有R-spondin1、EGF、BMP抑制剂等干细胞维持因子的基质胶中，发现干细胞增殖分化，形成了具有增殖隐窝和高分化绒毛的类小肠结构[5]。随后，该实验室在小鼠小肠干细胞成类器官技术的基础上，进一步加入Wnt3A
nicotinamide、Alk抑制剂及p38抑制剂，实现了人结直肠肿瘤类器官培养[6]。同年，Eduard Batlle实验室分离出人大肠EPHB2高表达干细胞，并在体外3D培养中使单个细胞分化成为具有维持长期自我更新和多向分化潜能的大肠隐窝结构[7]。随后，包括前列腺[8, 9]、味蕾[10]、食管[11]、输卵管[12]、肝脏[13]、胰腺[14]、胃[15]、唾液腺[16]和乳腺[17]等在内的多个器官均成功在体外获得正常组织或肿瘤的类器官（图一）。由此可见，利用目前对肿瘤细胞和肿瘤微环境相互作用机制的认识，从肿瘤病人样本出发，通过加入多种细胞因子或小分子抑制剂，构建出患者特异性的肿瘤类器官，用于新药筛选和药物敏感性研究是可行的。
相比于传统2D培养和肿瘤组织异种移植，肿瘤类器官一方面构建成功率明显增高，且可长期低成本快速培养，便于基因修饰和大规模药物筛选等；另一方面，3D培养保留了肿瘤的组织特性，在研究过程中不会丢失肿瘤微环境的影响作用，为肿瘤药物研发提供更真实的环境。目前已经成功构建出包括结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、肝癌、胃癌等在内多种组织的肿瘤类器官。常用的肿瘤类器官构建技术有两类，一种是通过诱导性多能干细胞（induced pluripotent stem cells，iPSCs）分化而来，另一种是直接来源于肿瘤组织。iPSCs来源的肿瘤类器官构建成功与否很大程度上依赖于肿瘤类型， *** 作更复杂，由此导致构建效率较低。此外，依靠iPSCs分化获得的肿瘤类器官也会丢失肿瘤微环境的复杂性。因此，直接通过肿瘤组织培养或干细胞分化，辅以细胞因子、肿瘤基质等补充，是肿瘤类器官研究的发展趋势。
肿瘤类器官对源肿瘤组织异质性的保存是类器官研究的核心基础。研究发现，肿瘤组织体外类器官培养可以获得大量不同特性的肿瘤类器官，单个类器官分析结果也表明同一肿瘤来源的类器官的异质性[18]。与此同时，组织化学分析发现肿瘤类器官内部即存在与源肿瘤相似的组织结构，通过原位DNA分析进一步证实类器官中同样存在源肿瘤相同的基因突变位点[18]。由此可见，肿瘤类器官在基因、转录、代谢、细胞和组织学上均较高水平地重现了其来源肿瘤的多样性和复杂性。更重要的是，体外培养过程对肿瘤类器官不会呈现明显均一化[19, 20]。但也有研究利用荧光标记不同突变体实验发现，大肠癌肿瘤类器官体外培养30-40天后，类器官会被某一种荧光标记的细胞主导，意味着培养过程中的确出现了特定突变体细胞优势生存的现象[21]。但这一现象并非体外类器官培养所独有，在体肿瘤中各类突变体也非均匀分布。由此说明肿瘤类器官确实在很大程度上模拟了在体肿瘤的各方面特性，是目前肿瘤基础研究和临床应用之间相互转换跨越的桥梁。
2 类器官在肿瘤发生发展机制研究中的应用
肿瘤的发生初始于细胞基因突变的累积，大量临床数据和实验室结果都显示正常个体内即存在大量的突变，且这些突变与年龄、生存环境、生活方式等均有一定的相关性，但并非所有的突变都会诱发肿瘤，不同组织对突变的耐受程度也不同。虽然已经有许多细胞和动物实验阐明从突变到肿瘤生成的关键因素和决定机制，由于无法监测和干预人体内肿瘤发展最初期的过程，目前对人体内肿瘤发生发展的认识还非常粗浅。类器官培养技术的兴起，为研究人体正常组织向肿瘤组织转变的过程提供了可能。
统计预测发现高达五分之一的肿瘤与感染相关[22]，虽然从感染到肿瘤的发展过程已有研究加以证明，但具体发生机制，尤其在人体内是如何进展的尚不明确。将病原体与健康组织类器官共培养，观察在感染情况下健康组织的突变起始和累积过程，评估感染作为肿瘤危险因子的相关性。如胃类器官可作为研究幽门螺旋杆菌在胃癌发生中作用机制的载体，精细观察幽门螺旋杆菌在胃上皮细胞的定植和克隆，及其对胃上皮细胞在基因、转录和蛋白水平的影响。结果显示在幽门螺杆菌注入能引起胃类器官发生强烈的炎症反应[23]，而慢性炎症与肿瘤发生有着密不可分的联系。此外，沙门氏杆菌与胆囊癌、人乳头状瘤病毒与宫颈癌、乙型肝炎病毒与肝癌等等，均可利用相应组织的类器官，研究病原体与宿主细胞之间的相互作用及致瘤机制。由于感染诱发肿瘤往往是一个长期慢性的过程，且伴随炎症的发生，因此，一方面类器官的长期稳定培养是前期基础，另一方面，在上皮细胞构建的类器官基础上，引入免疫系统和组织基质也是类器官应用的重要需求。
除了感染，肿瘤危险因素还包括年龄、家族史、物理化学诱变因素等，而这些因素诱导的突变累积是一个长期存在的过程。通过分析比较不同年龄供体来源、不同组织类器官中的突变体发现，体内的确以平均每年新增40个突变位点的速度在累积，且不同组织间突变模式相差较大，这可能是由于不同组织中细胞更新增殖水平相差较大，而细胞快速增殖过程中DNA复制为基因突变创造了先决条件[24]。值得注意的是，同一组织不同个体间突变频率和范围差异均较小，在一定程度上解释了肿瘤发生与年龄的相关性[24]。但不同个体间肿瘤发生的类型、进展速度等各不相同，因此，突变频率和突变模式并非决定肿瘤发生发展的唯一因素，而在肿瘤已经发生之后，突变累积和筛选已经完成，无法追踪到最初始的突变特性。在类器官培养健康组织的基础上，利用各种诱变因子诱导健康组织向肿瘤转化，将极大地加速对肿瘤发生过程的研究。
不管是感染、物理化学诱变剂或是年龄增长导致肿瘤发生，最终都是由于基因突变发生和累加导致正常细胞癌变。因此，结合类器官培养和基因修饰技术可以快速建立肿瘤体外模型，研究肿瘤的发生发展过程。Drost实验室第一次在正常大肠类器官中通过CRISPR技术引入常见的大肠癌突变基因，如APC、TP53、KRAS和SMAD4，研究不同突变体在初始阶段对肿瘤发生的影响[25]。结果显示，突变后的肠类器官生长不依赖于肠干细胞生长维持因子EGF、WNT、R-spondin 1和noggin等，与此同时，他们还发现APC和TP53的突变是导致染色体不稳定和形成多倍体的关键因素[25]。将基因修饰后的肿瘤类器官皮下移植至免疫缺陷小鼠可以存活，但不会发生转移。而如果将上述诱导的肠癌类器官移植在小鼠盲肠，肿瘤会向肝脏和肺部转移[26, 27]。这一现象说明肿瘤转移需要特定组织微环境的支持，也提示虽然肠癌类器官的生长不依赖于肠干细胞维持因子，这些因子在肿瘤转移过程中必不可少。
肿瘤类器官以其特性模拟人肿瘤组织、可大规模长期稳定培养、容易基因修饰、处理因素可控和表型观察便捷的特性，成为肿瘤基础研究中替代人而又超越实验动物的有力工具。此外，肿瘤类器官作为体外培养体系，非常利于结合最新技术如基因修饰、单细胞分析、高分辨率电子/光学影像等联合应用，将突破肿瘤研究完全依赖于动物实验的时间、技术瓶颈。
3 类器官在肿瘤治疗策略研究的应用
肿瘤治疗是目前生物医学领域最大、最急迫的难题之一。一方面实验室研究越来越多，另一方面新药临床转化效率却依然低下。类器官培养为肿瘤药物快速有效研发提供了新的技术平台。有研究认为肿瘤类器官敏感的药物超过80%的可能性对应的肿瘤患者对该药也敏感，而在肿瘤类器官上无治疗效果的化疗药物对该肿瘤患者也无效。
随着类器官培养技术的迅速发展，越来越多的实验室和医院开始有意识地采集肿瘤类器官及其对应的健康组织类器官，并运用合适的冻存传代方法进行大规模保存，形成类器官库。根据患者信息、组织来源、基因表型等多个方面对类器官进行归类，使之成为公共的肿瘤研究资源，用于评测抗肿瘤药物的肿瘤杀伤效果和正常组织毒副作用。最早于2011年Masahiro Inoue实验室尝试大规模采集肿瘤组织体外成球培养保存[28]，但这一培养方法无法实现正常组织的长期保存。2015年，Hans Clevers团队第一次成功构建了20个结直肠癌患者来源的肿瘤与对应正常组织类器官库[18]。利用这些类器官样本，他们发现只有WNT 拮抗剂泛素连接酶RNF43突变的肿瘤类器官表现出对WNT分泌抑制剂的敏感性[18]。同时，结合类器官的突变表型和药物筛选，他们一方面验证了已知的突变体与特定药物的相关性，另一方面还发现了多个对肿瘤具有杀伤作用的化学药物。此外，由于正常组织类器官对照的存在，在验证药物肿瘤杀伤作用的同时，也能评估其对正常组织的毒副作用，最终选择出肿瘤杀伤强、毒副作用小的化疗药物用于临床。更重要的是，这一类器官库除了用于药物筛选，还被其他项目利用，从基因组和蛋白组学对不同个体肿瘤类器官与正常组织类器官进行对比分析[29]，实现对患者肿瘤状态的精准评估，为肿瘤的个性化治疗提供参考信息。目前已有包括结直肠癌、胰腺导管腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌等在内的多个组织肿瘤类器官库，尤其是结直肠癌与乳腺癌，类器官库中患者数目已达到上百个，为肿瘤新药大规模筛选和临床前研究奠定了基础。
借助于肿瘤类器官与对应健康组织类器官库的建立，同时基于肿瘤类器官对药物肿瘤杀伤效果预测的准确性，可以在制定肿瘤患者治疗策略前，一方面通过检测肿瘤类器官的突变体类型，确定可能起作用的候选药；另一方面利用肿瘤类器官对药物进行筛选，获得在类器官上对肿瘤有杀伤作用而对健康组织毒副作用较小的药物，应用于临床，真正实现肿瘤的个体化治疗。这一策略不仅适用于化疗药物的选择，更有利于免疫疗法的有效性评估。与化疗药物的普遍性杀伤不同，免疫疗法具有较高的特异性，更需要直接来源于患者的样本进行临床前检测。利用肿瘤类器官与免疫细胞共培养，可以快速有效地检测免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。研究发现特定T细胞亚群与乳腺癌肿瘤类器官共培养后，可以显著性杀伤三阴性乳腺癌细胞[30]。最近，Emile E Voest实验室利用外周血单个核细胞与肺癌或结直肠癌肿瘤类器官共培养诱导出一群肿瘤特异性T细胞[31]。进一步研究发现这群肿瘤杀伤性T细胞不会攻击正常组织类器官[31]，说明通过肿瘤类器官中的新抗原表位获得杀伤细胞用于临床肿瘤个体化免疫治疗具有很好的应用潜能。
4 展望
类器官在肿瘤研究中的应用目前尚处于起步阶段，但不管是在基础研究还是临床转化，均获得了很好的研究成果。相对于肿瘤细胞系培养和小鼠异种移植，类器官具有培养成功率高、能快速获得大规模资源库、同时可以采集对应的正常组织对照、最接近患者真实信息等多个优势，但目前类器官培养也存在许多问题亟待解决。首先虽然类器官本身去除了异种移植鼠源进化的问题，但目前3D培养用的基质胶来源于小鼠，且一些类器官培养还需要加小牛血清等动物源物质，可能对细胞性质与药物筛选过程中的反应性有未知的影响。因此，无血清培养基、非动物来源基质胶等是目前类器官研究的重点之一。此外，利用成体干细胞培养获得的类器官成分依然比较单一，血管、基质和免疫系统均缺失，也有许多研究关注于类器官中肿瘤微环境的构建。最后，目前仅仅上皮细胞源肿瘤成功构建了类器官，而非上皮细胞类肿瘤如血液细胞肿瘤是否能进行类器官培养尚且未知。虽然类器官培养在肿瘤研究中还存在一定的问题，但这一技术的确搭建了从基础到临床转化的快速通道，为肿瘤新药研究和个体化治疗提供了新的平台。
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Global Environmental Outlook 2000 入选“全球500佳奖” be elected to the rank of Global 500 Roll of Honor 联合国人类居住中心 UN Center for Human Settlements (UNCHS) 改善人类居住环境最佳范例奖 Best Practices in Human Settlements Improvement 人与生物圈方案 Man and Biosphere (MAB) Programme (UNESCO) 中国21世纪议程 China’s Agenda 21 中国生物多样性保护行动计划 China Biological Diversity Protection Action Plan 中国跨世纪绿色工程规划 China Trans-Century Green Project Plan 国家环境保护总局 State Environmental Protection Administration (SEPA) 中国环保基本方针 China’s guiding principles for environmental protection 坚持环境保护基本国策 adhere to the basic state policy of environmental protection 推行可持续发展战略 pursue the strategy of sustainable development 贯彻经济建设、城乡建设、环境建设同步规划、同步实施、同步发展（三同步）的方针 carry out a strategy of synchronized planning, implementation and development in terms of economic and urban and rural development and environmental protection (the “three synchronizes” principle) 促进经济体制和经济增长方式的转变 promote fundamental shifts in the economic system and mode of economic growth 实现经济效益、社会效益和环境效益的统一 bring about harmony of economic returns and contribution to society and environmental protection 中国环保基本政策 the basic policies of China’s environmental protection 预防为主、防治结合的政策 policy of prevention in the first place and integrating prevention with control 污染者负担的政策 “the-polluters-pay” policy 强化环境管理的政策 policy of tightening up environmental management 一控双达标政策 policy of “One Order, Two Goals”: “一控”：12种工业污染物的排放量控制在国家规定的排放总量 The total discharge of 12 industrial pollutants in China by the end of 2000 shall not exceed the total amount mandated by the central government; “双达标”： 1 到2000年底，全国所有的工业污染源要达到国家或地方规定的污染物排放标准 The discharge of industrial pollutants should meet both national and local standards by the end of 2000 2 到2000年底，47个重点城市的空气和地面水达到国家规定的环境质量标准 2 Air and surface water quality in all urban districts in 47 major cities should meet related national standards by the end of 2000 对新项目实行环境影响评估 conduct environmental impact assessments (EIA) on start-up projects 提高全民环保意识 raise environmental awareness amongst the general public 查处违反环保法规案件 investigate and punish acts of violating laws and regulations on environmental protection 环保执法检查 environmental protection law enforcement inspection 限期治理 undertake treatment within a prescribed limit of time 中国已加入的国际公约 international conventions into which China has accessed 控制危险废物越境转移及其处置的巴塞尔公约 Basel Convention on the Control of Transboundary Movements of Hazardous Wastes and Their Disposal 关于消耗臭氧层物质的蒙特利尔议定书 Montreal Protocol on Substances that Deplete the Ozone Layer 生物多样性公约 Convention on Biological Diversity 防治荒漠化国际公约 Convention to Combat Desertification 气候变化框架公约 United Nations Framework Convention on Climate Change 生态示范区 eco-demonstration region; 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battery cars 氯氟烃 CFCs 温室效应 greenhouse effect 厄尔尼诺南徊 ENSO (El Nino Southern Oscillation) 噪音 noise （分贝 db; decibel） 化学需氧量（衡量水污染程度的一个指标） COD；chemical oxygen demand 生物需氧量 BOD; biological oxygen demand 工业废水处理率 treatment rate of industrial effluents 城市污水处理率 treatment rate of domestic sewage 集中处理厂 centralized treatment plant 红潮 red tide (rapid propagation of sea alg渲染方式必选DX7，流畅度有极大提升。
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grape_vineyard bo_grape_vineyard
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以上心得既有汲取各位玩家的经验，也有本人的心得，故作此文，大言不惭地挂上原创
的标签，只为低配置玩家造福，别无他念。
转载自骑马与砍杀吧近年来，国内外学者越来越关注空间权重矩阵的设定方法研究，其原因主要有两点：其一，空间计量经济学高速发展并不断完善，弥补了传统计量经济忽视数据间空间依赖性和空间异质性的缺陷；其二，空间权重矩阵可量化观测个体间的空间位置关系，是现实数据到空间计量模型的映射。目前，学术界有关空间权重矩阵的研究多集中于设定方法的创新以及不同设定结果对模型参数的影响两方面。在空间计量经济研究中，空间权重矩阵的选择至关重要。然而，研究者们对于如何正确选择空间权重矩阵并未达成共识。本文尝试基于邻接关系和距离函数对外生构建的空间权重矩阵进行分类，梳理各种权重矩阵的纵向演化关系并对比多种设定方法的适用范围和优缺点，以期为研究者设定空间权重矩阵提供理论依据和参考。
一、空间权重矩阵的基本理论
Tobler地理学第一定律指出：“任何事物皆与其他事物相关，且邻近事物之间的相关性更强。”由于地理邻近关系、经济往来、文化渊源等因素的影响，计量经济模型中的许多变量之间均存在不可忽视的相关关系，即空间依赖性（Spatial Dependence）。
（一）空间权重矩阵的基本设定
空间权重矩阵是空间建模（SpatialModeling）的重要组成部分，也是量化观测值之间空间依赖关系的重要工具，通常表现为如下所示的n阶非负矩阵W：
其中，n为空间单元的个数；Wij表示区域i和区域j之间的空间依赖关系，权重值越大，则区域间的空间依赖性越强。最初，空间权重矩阵是基于地理邻接关系构建的。因此，W矩阵主对角线上的元素为零，表示各区域与自身不相邻，即Wij=0；同时，如果区域i和区域j是邻接的，那么区域j和区域i必然也是邻接的，即Wij=Wji，故由此形成的空间权重矩阵是对称的。
空间权重矩阵的设定须满足一个原则：即空间依赖性随着“距离”的增加而衰减。这里的“距离”既可以指真实的地理距离，也可以指经济意义上合作关系的远近，甚至是社会意义上人际关系的亲疏。
Stetzer指出在样本容量较小且数据间存在自相关的情况下，空间权重矩阵的正确设定尤为重要。Florax和Rey认为空间权重矩阵与样本数据真实的空间结构吻合性越高，模型的拟合度越好，解释能力越强。由于模型的估计精度在很大程度上取决于空间权重矩阵的设定形式，因此，如何正确认识并选择空间权重矩阵十分重要。
（二）空间权重矩阵的研究进展
自空间计量经济学发展之初，国内外学者有关空间权重矩阵设定方法的理论探索和实证研究就未曾停止。依据信息来源的不同，可将空间权重矩阵的设定方法分为三类：一是外生构建法，二是数据生成法，三是估计法。
外生构建法认为空间权重矩阵产生于先验结构，且对于任何系统而言都是外生的。此处的先验结构多是基于地理邻接关系或距离理论产生的，它既包括简单的二元邻接矩阵，又包括突出地理距离作用的K-近邻权重矩阵、阀值权重矩阵，还包括考虑空间单元大小和形状的Dacey矩阵、Cliff-Ord矩阵等。例如，刘仲刚等利用阈值法和K-近邻法构建了常州市8367个地价样本点间的空间权重矩阵。除地理关系外，经济和社会因素也是这种先验结构的来源之一。比如，Conley和Ligon使用国家间的货物运输费用和客运机票价格构建了经济距离空间权重矩阵，以此来衡量由要素流动成本决定的共有市场边界的规模。
数据生成法是通过已知的数据构建未知的空间权重矩阵，矩阵的内生性是其与外生构建法的本质区别。Getis和Aldstadt通过本地数据集构建的本地统计模型（LSM）在AIC、空间自回归系数ρ和模型残差项三方面比几何权重矩阵和地理统计权重矩阵表现得更好。任英华和游万海提出利用数据驱动方式选择与数据特征最符合的空间权重矩阵，以减少权重矩阵设定的任意性。
由于待估计的权重矩阵元素较多，因而估计法存在计算量大等诸多限制。例如，Bhattacharjee和Jensen-Butler在利用空间误差模型研究英国的区域住房需求问题时，基于空间自协方差的一致估计量提出了一种估计空间权重矩阵的非参数方法。但是，矩阵的对称性限制使其脱离了真实的空间结构，最终影响了模型的估计精度。
结合既有研究可发现，外生构建法由于可 *** 作性强、方法成熟且计算量较另两种设定方法更小，因此在空间计量的理论和实证研究中应用最广。鉴于此，本文着重探讨外生法构建的空间权重矩阵。
二、空间权重矩阵的设定方法
如前所述，外生构建的空间权重矩阵多基于地理邻接关系或空间距离设定权重；除地理关系的考量外，还可以通过经济距离进行权数的设定。基于此，本文将空间权重矩阵基于邻接关系和距离函数进行了区分，见图1。
（一）基于邻接关系的空间权重矩阵
该类矩阵是描述空间单元之间依赖关系的一种较为简单的形式。本文通过构建如下所示的3×3网格定义邻接性：
在上面的网格中，每个数字代表一个区域，并假定其相对位置即为真实的地理分布结构。此时，区域之间的邻接关系应如何理解？应用中使用较多的是“车步”邻接（Rook Contiguity）的概念，即如果区域i和区域j拥有共同的边，则认为两者存在邻接关系，空间权重矩阵中的元素Wij=1；否则，Wij=0。在上例中，对于区域5而言，W52=W54=W56=W58=1，其余元素为零（不考虑对称的情况）。另一与此对应的情形是“象步”邻接（Bishop Contiguity），它的含义是如果区域i和区域j拥有共同的顶点但无共同的边，则认为两者是邻接的。此时，W51=W53=W57=W59=1，其余元素为零。
以上是邻接关系的两种基本定义，Kelejian和Robisson对该问题进行了详细的讨论②。实际应用中，应结合具体问题选择适当的定义方法。例如，假定区域i为居民区，区域j为工作区，且两者之间通过一条大型公路形成顶点邻接。显然，“象步”邻接更适用于描述这种情形下的邻接关系。
基于邻接关系的空间权重矩阵又可进一步分为一阶邻接矩阵（First-order Contiguity Matrix）和高阶邻接矩阵（Higher-order Contiguity Matrix）。
1一阶邻接矩阵
作为最简单的二元邻接矩阵（BinaryContiguity Matrix），一阶邻接矩阵只考虑直接相邻的空间单元之间的依赖关系，并假定稍远的空间实体之间不存在相互影响，这显然与多数情况并不相符。为此，学者们进一步提出了高阶邻接矩阵。
2高阶邻接矩阵
空间效应除了产生于直接邻接的空间实体间，也随着时间的推移扩散到邻近的区域，继而扩散至更多的空间单元。这种由邻域向邻域不断扩散的空间效应，可以从“空间滞后”的角度来理解。这是一个与时间滞后相类似的概念，但又更为复杂。
在规则的网格中，“空间滞后”意味着空间单元之间相隔多个单位距离。例如，在前文的3×3网格中，区域1和区域3之间存在二阶“车步”邻接关系，区域1和区域9则为二阶“象步”邻接关系。实际应用中，由于规则网格的缺失，此时的空间滞后意味着对一个邻近地区的最初影响随着时间的推移扩散至更多的地区。
无论是一阶还是高阶邻接矩阵，都只能通过1或0来简洁地表示区域间是否存在依赖关系，因此又被称为二元邻接或0-1矩阵。相对其他更为复杂的权重矩阵而言，二元邻接矩阵的优点是简单直观、设定方便且计算量小，但同时存在以下几方面限制：第一，描述能力有限且灵活性差。二元邻接矩阵不能描述通过社会、经济往来而建立起密切联系的不相邻空间单元之间的相互关系。同时，由于地理邻接关系的可变性小，基于此建立的邻接矩阵灵活性差，难以反映经济关系的变化。第二，具有拓扑不变性（Topological Invariance）。无论空间单元的面积和形状如何，只要它们之间存在边邻接或顶点邻接，就认为存在邻接关系，且权重值均为1。因此，不同地理结构的空间实体往往表现为相同的邻接矩阵，拓扑转换不敏感。第三，不能描述离散点区域的邻接关系。邻接矩阵只能通过共有边界或顶点来定义多边形区域的邻接关系。当空间单元由离散点构成时，这种方法就失效了。在此基础上，研究者们把距离函数引入到权重矩阵中，一定程度上克服了二元邻接矩阵的种种缺陷。
（二）基于距离函数的空间权重矩阵
早期，学者多采用欧式距离（EuclideanDistance）或曼哈顿距离（ManhattanDistance）来计算空间单元间的地理距离。
1地理距离矩阵
（1）二元地理距离矩阵
通常，我们选取阈值距离来表示一定的距离范围。与二元邻接矩阵不同的是，阈值地理距离矩阵通过人为设定的距离将并不邻接的空间单元也纳入了考量空间依赖关系的框架中，突破了邻接区域的束缚。但其简单的二元思想还不足以描述复杂的经济地理关系。由此，产生了基于地理距离函数的空间权重矩阵。
（2）地理距离函数矩阵
与之前讨论过的矩阵不同，基于距离函数构造的空间权重矩阵并不拘泥于特定的形式。本文列举两个较为常见的地理距离函数矩阵。一是Cliff-Ord矩阵。1973年，Cliff和Ord为解决简单邻接矩阵的拓扑不变性问题，把空间单元的共有边界长度引入到距离函数矩阵中，完善了莫兰指数和吉瑞指数等空间自相关统计量的计算。二是K-近邻矩阵。该矩阵是基于K-近邻法（K-Nearest Neighbor，KNN）构建的，除可以用来构建空间权重矩阵外，还可作为非参数识别方法解决数据分类等问题。
2经济距离矩阵
真实的地理距离矩阵虽然直观、可信，但不足以描述空间单元间复杂的经济、社会关系。区域单元的经济发展水平、居民的文化素质、社会环境甚至风俗习惯等诸多因素都会使空间单元之间产生交互影响，因此讨论经济因素是十分必要的。为此，研究者们根据区域间的资本流动、人口迁移、商品贸易、通讯通勤量等社会经济指标，设计出了更符合空间经济关系的经济距离权重矩阵，其一是简单的经济距离矩阵，其二则是协动空间权重矩阵。
（三）基于多种设定方法的空间权重矩阵
空间权重矩阵的设定方法繁多，但大多是在邻接关系和距离函数这两者的基础上构造的。无论是简单的二元矩阵还是复杂的函数矩阵，其设定的初衷都是尽可能真实、全面地刻画空间依赖关系。在实际应用中，研究者常使用邻接矩阵和距离矩阵、地理距离矩阵和经济距离矩阵等多种设定方法的交叉来构建更符合研究现实的空间权重矩阵，包括Dacey矩阵、一般可达性矩阵。
（四）基于离散点的空间权重矩阵
邻接矩阵由于只能通过共有边界或顶点定义邻接关系，因而无法描述离散点之间的空间依赖关系。而Cliff-Ord矩阵和Dacey矩阵由于牵涉共有边界长度，也只能处理多边形区域。如此一来，对离散点空间单元的处理成了一个难题。
本文接下来将介绍利用Delaunay三角网生成Voronoi图的方法，可有效划分离散点空间单元的影响区域，并在MATLAB软件中实现离散点空间权重矩阵的构建。
1Delaunay三角网和Voronoi图
从空间中的离散点出发，根据各点之间的相对位置关系，Delaunay三角网可以将整体空间剖分为无数个三角形（每个三角形尽量满足等边特性）。如果两个离散点同属一个Delaunay三角形的两个顶点，则认为两者之间存在邻接关系；如果两个离散点需经过k个Delaunay三角形连通，则称两者之间存在k阶邻近关系。在此基础上，可进一步构造Voronoi图。
Voronoi图又称泰森多边形，它通过在每个Delaunay三角形的各边做垂直平分线，得到一组由连续两邻点的垂直平分线构成的多边形。如此构成的不规则多边形具有以下三个特点：一是每个泰森多边形内有且只有一个离散点；二是泰森多边形内的点到相应离散点的距离最近；三是位于泰森多边形边上的点到其两边的离散点距离相等。
此时，多边形的边数即为相邻离散点空间单元的个数。需要注意的是，这种方法最大的缺陷是多边形区域的边界长度和面积的确定具有一定的主观性。这也使得最终构造的离散点空间权重矩阵与真实的空间关系有时不能很好地契合。
2应用案例
我们使用上述方法得到了中国31个省份的相邻情况。首先，以31个省会城市或直辖市的经纬度坐标作为离散点集。其次，使用郑元畅（英文名：Joseph Cheng，1982年6月19日－），台湾模特儿，演员。郑元畅生长于台中市北屯区，曾就读仁爱国小、卫道中学、丰原高中，因一部《蔷薇之恋》而被大家熟知。
中文名： 郑元畅
外文名： JOSEPH ( 小名 JOE )
别名： 小综
国籍： 中国
出生地： 中国台湾
出生日期： 1982年6月19日
职业： 演员，模特
毕业院校： 私立醒吾技术学院 编辑本段基本信息
郑元畅图图(8张)昵称：老大，大宝贝，胖子，小综 昵称由来:元畅刚进凯渥公司五年前，约13、14岁的时候，郑爸爸看了姓名学的节目后，心血来潮，说要帮元畅改名字，郑爸爸觉得元畅名字里要有个“综”字会比较听话，而元畅也觉得满新鲜的。元畅便跟朋友们说以后就叫他小综。但是身份z没改，可是朋友们已经叫习惯了，不过不认识的人叫他小综，他会不习惯，所以大家可以叫他元畅。 平时到其他地方去都是搭的士（但是现在在公共场合就会有8个左右的保镖了）。 韩文名：정원창 身高：188cm 体重：76公斤(现在瘦很多） 出生地：台湾台中市北屯区 语言：国语（英语，闽南语，韩语日语略通） 郑元畅
星座：双子座 近视：400度 血型：O型 职业：影视演员、歌手、模特、广告演员 鞋号：12/44(台版) 三围：403239 （可能有改变哦） 小指长：75公分 家庭成员：爸、妈、姊 喜欢颜色：白、黑、灰 兴趣：看**、在线游戏(无尽的任务)、网游(仙剑奇侠传)、画画、打网球 江直树和袁湘琴
个性：平易近人、好相处、没脾气、乐观、开朗 为人：善良、孝顺、勤奋、真诚、体贴、节约 经纪人：何安丽 圈中好友：贺军翔、阮经天、林依晨、唐禹哲、苏见信、郭品超、彭于晏、杨丞琳、王心凌、林志玲、张钧甯、郭采洁、陈妍希、陆明君、五熊、ELLA、小鬼、罗志祥、汪东城、陈乔恩等 主要影视作品： 《蔷薇之恋》 饰演 韩葵 《庚子风云》 饰演 陈然 《第一桶金》 饰演 阿生 《撞球小子》 饰演 快打 《爱情魔戒》 饰演 杜竞航 《热情仲夏》 饰演 欧阳累 《蜂蜜幸运草》 饰演 邓真山 《工人之恋》 饰演 陈发 《恶作剧之吻》 饰演 江直树 《恶作剧2吻》 饰演 江直树 《我的亿万面包》 饰演 法兰克 《欢迎爱光临》 饰演 夏天 《国民英雄》 饰演 安在勇 舞台剧：《华丽上班族之“生活与生存”》（自首演以来在亚洲各地大放异彩，均叫好又叫座。元畅虽是首次出演舞台剧，但却展现出了他精湛的演技，大获好评。） 欣赏画风：抽象派画风，喜欢达利的作品。 专长：游泳(任何游式都会喔)、网球、画画(水彩、漫画、素描) 口头禅：好HIGH喔！ 喜欢异性类型：乐观，孝顺，事业上有企图心，私下小鸟依人
宣传海报(8张)家人对元畅进演艺圈的看法：不支持也不反对，只要不学坏就好。 平常嗜好：待在家里。 喜欢**类型：感动人心类 (非爱情纠葛的) 。 最爱的**：舞动人生、本能反应。 喜欢的男歌手：陈奕迅、Rain、周杰伦 最喜欢的女歌手：莫文蔚、玛丹娜 最喜欢的韩国组合：东方神起 最喜欢的女演员：凯特布兰奇、潘迎紫、 郑秀文 喜欢的男演员：张国荣、周星驰、安东尼霍普金斯、金凯瑞 喜欢日本艺人：洼冢洋介、宫泽理惠 喜欢的漫画：怪物 monster ( 浦泽直树的作品我都爱) 喜欢的漫画人物：我！( 韩葵 ) 喜欢的小说类型：第一次亲密接触(喜欢这作者的文笔)、龙q传奇 (中古世纪的窠窜小说)、韦斯利传奇。 最想去的国家：日本、希腊、罗马、埃及、印度尼西亚(BALI) 喜欢的音乐类型：流行乐、沙发音乐 喜欢的动物：猫、狗 喜欢的食物：草莓(而且不挑食)、可乐 喜欢的自然风景：海边的日出 喜欢的品牌：PUMA 、Agnesb 、JPG、John Galliano、Alexander Mcqueen(呵呵！太贵了想想就好)，最喜欢的是adidas三叶草 喜欢的穿衣风格：平常最爱的打扮是T恤配上牛仔裤，夏天最喜欢穿背心配短裤，超凉快又舒服。 坏坏的好男孩
●喜欢看书吗：YES！ ●喜欢购物吗：YES！但没时间 ●喜欢漫画改编的影剧，如《宫》、 《X战警》等 ●害怕什么事物：人心险恶比鬼还恐怖。 ●最痛苦的事：国小三年级爸妈离婚。 ●印象最深刻的事：第一次做大型精品秀，超紧张的！ 因为只有我一个新人。 ●最具挑战的作品：“对我来说最具挑战的作品应该是《蔷薇之恋》，因为那是我的第一部戏，所以会留下很美好的回忆。我觉得那个时候尝试这种角色有一种纯真，那种状态是我现在刻意模仿不出来的，是没有演技的表演方式，现在很多演员都想尝试那种没有演技的表演方式，但那真的很难。 ●假设在现实生活中可以成为所饰演过的角色希望是：江直树，因为他很聪明，并且很体贴。 ●平常的穿衣style:简单为原则，觉得造型重点放在配件饰品鞋子，喜欢多变，愿意尝试各式各样的造型。穿西装的确比较成熟。 ●有没有被资深模特儿欺负过没有，大家都对我很好。^_^ ●接过哪一件最辛苦的CASE拍广告吧！站在灯下还要张开眼睛，呵呵~蛮辛苦的。 ●一个好的模特儿的定义是什么？能把衣服或是产品，达到一个最好的展现，模特儿不是主角，但很重要。 ●还会继续当模特儿吗？不想 放弃，毕竟饮水思源。我从这里起来，希望在这里也能有亮眼的成绩。希望能兼顾走秀与演戏，但是我热衷演戏 。 ●希望能和所有Fans做什么事？喝下午茶，聊聊天。 ●网络上如有流传对你不利的谣言，你会怎么做？网络上的谣言我一概不响应，因为网络这只会越描越黑。私生活的部分还是会想保持一点隐私。 ●为什么在剧中或节目里你的皮肤是白的，而照片却是小麦色的？化妆师的专业。 ●可转载吗？我是觉得不太好，因为我的照片我想与家族的人分享，不过已经传的也没办法了。 ●当模特儿前从事过什么工作？曾经在台中当过吧台、餐厅服务生等等。 ●去过哪些国家？日本(小时候去过)。
●喜欢哪类的书科学、古文明、外星人。 ●初恋和初吻几岁？高二 (忘了几岁了)。 ●谈过几次恋爱？二三次。 ●讨厌怎样的人？耍心机的人。 ●讨厌什么昆虫？蟑螂 老鼠 等等大家讨厌的我都讨厌但不怕。 ●怎么诠释''葵''这个角色( 例如怎么融入及控制情绪 )？ 多做事前的功课，了解葵后，放开来去表演，虽然有时候还是会觉得别扭，但是尽全力啰，使表演做到最好。 ●第一次演戏紧张吗？比较紧张吧，第一次都紧张 ●有打算要成立后援会吗？2003年11月2日已经成立--元畅飞梦里 ●对LANVIN男女装的评价如何？对我来说太成熟了点，太贵了。 ●是否参加2003亚太流行文化节-国际流行之星->整体造型设计？没有，有点可惜。 ●当过一年多的模特儿，是否包括专业训练？有！ ●如何被发掘当模特儿的？姊姊的朋友介绍的。 ●梦想:保留，等达到再说。 ●对未来的期望:和喜欢我的人一起成长。 ●元畅名言:一起学习，一起成长！选我所爱，爱我所选！ ●元畅怪癖：喜欢在拉大号时，在马桶水上放1－2张纸，这样，便便掉下去的时候就不会让水溅到自己的屁屁上啦！；吃饭很快；小时候自己一个人很孤单的时候，就会吃纸~~~~ ●林奕华导演对元畅的评价：我是从情景喜剧《安室爱美惠》认识郑元畅的，他在剧中对「坏了别人好事」 的表演的精准拿捏看得我不亦乐乎，于是把他与其它偶像剧小生划分了楚河汉界——能把喜剧演出个人风格来的肯定不是「花（瓶）美男」。眉清目秀的他反是现代都市其中一种男性的代表﹣﹣「都会美型男」（Metrosexual）。 第一次跟他面对面后，我会说：郑元畅就是太阳。 「太阳」可不等于「阳光男孩」。就像一个橙与一杯橙汁是不一样的，何况「橙汁」也有种类之分？我们在点果汁时不是都会补 搞怪老大~
上一问：「是鲜打的吗？」加在「男孩」之前的「阳光」是形容词，也可以是「添加剂」，包含了人造色素或防腐剂之类，目的是给「男孩」保鲜，或增加味道。「太阳」却是本质，不是形象。所以，「阳光男孩」是给眼睛享用而「太阳」则是全面的体会：听他讲的话，感受他的心情变化，什么时候是「朝阳」、「夕阳」，或「雨过天晴」。 这样「太阳」的「都会美型男」，就像一个不断发展、变化的现代大城市，让人看见的是超出想象的期盼、惊喜。
代表作品： 《蔷薇之恋》
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