一、生物芯片与基因芯片
生物芯片技术是通过缩微技术，根据分子间特异性地相互作用的原理，将生命科学领域中不连续的分析过程集成于硅芯片或玻璃芯片表面的微型生物化学分析系统，以实现对细胞、蛋白质、基因及其它生物组分的准确、快速、大信息量的检测。按照芯片上固化的生物材料的不同，可以将生物芯片划分为基因芯片、蛋白质芯片、细胞芯片和组织芯片。生物芯片技术与传统的仪器检测方法相比具有高通量、微型化、自动化、成本低、防污染等特点。按照生物芯片的制作技术，可以将生物芯片划分为微矩阵和原位合成芯片。鉴于生物芯片技术领域的飞速发展，美国科学促进会将生物芯片评为1998年的十大科技突破之一，认为生物芯片技术将是继大规模集成电路之后的又一次具有深远意义的科学技术革命。
目前,最成功的生物芯片形式是以基因序列为分析对象的“微阵列(microarray)”,也被称为基因芯片(Gene chip)DNA芯片(DNA chip)。按照载体上点的DNA种类的不同，基因芯片可分为寡核苷酸和cDNA两种芯片。按照基因芯片的用途可分为表达谱芯片、诊断芯片、指纹图谱芯片、测序芯片、毒理芯片等等。早在八十年代初期,Bains等人就用杂交的方法对固定在支持物上的短DNA片段进行序列测定。基因芯片技术从实验阶段走向工业化是得益于其他技术的引入，如激光共聚焦显微技术、探针固相原位合成技术与照相平板印刷技术的结合和双色荧光探针杂交系统的建立。90年代初期人类基因组计划（Human Genome Project, HGP）和分子生物学相关学科的发展也为基因芯片技术的出现和发展提供了有利条件。1992年，Affymatrix公司Fodor领导的小组运用半导体照相平板技术，对原位合成制备的DNA芯片作了首次报道，这是世界上第一块基因芯片。1995年，Stanford大学的P.Brown实验室发明了第一块以玻璃为载体的基因微矩阵芯片。标志着基因芯片技术进入了广泛研究和应用的时期。
二、制备基因芯片的必要条件
1、靶基因 用于芯片点样的是靶基因。靶基因可分为染色体DNA（或基因组DNA）、cDNA（或人工合成DNA）。目前，以cDNA的研究为主，因为cDNA是染色体上编码蛋白质的DNA序列，有医疗和其他领域的研究价值和商业价值。
2、制备技术 基因芯片的制备综合了生命科学、化学染料、微电子技术、激光、统计学等领域的前沿技术，主要包括芯片的制备（选择点样仪和玻片、靶基因的扩增和固定）、杂交探针的制备（mRNA的抽提、mRNA的逆转录、PCR和探针荧光标记）、杂交条件的优化技术（杂交液、杂交条件和洗涤条件的选择）和数据分析技术。其中，基因芯片的制备主要依赖于微细加工（microfabrication）、自动化（automatism）及化学合成技术。通常比较典型的DNA芯片制备方法有3种：（1）原位合成法（in situ synthesis） 以Affymetrix公司开发的光引导原位合成法为代表（2）合成点样法 又根据是否与芯片的表面接触分为化学喷射法和接触式点涂法，分别以Incyte Pharmaceutical公司和Stanford大学为代表（3）压电法 通过使用4支分别装有A、T、G、C核苷的压电喷头在芯片上作原位DNA探针合成。
三、基因芯片技术简介
基因芯片技术主要包括四个主要步骤：芯片制备、样品制备、杂交反应和信号检测和结果分析。
1、芯片制备-目前制备芯片主要以玻璃片或硅片为载体，采用原位合成和微矩阵的方法将寡核苷酸片段或cDNA作为探针按顺序排列在载体上。芯片的制备除了用到微加工工艺外，还需要使用机器人技术。以便能快速、准确地将探针放置到芯片上的指定位置。
2、样品制备-生物样品往往是复杂的生物分子混合体，除少数特殊样品外，一般不能直接与芯片反应，有时样品的量很小。所以，必须将样品进行提取、扩增，获取其中的蛋白质或DNA、RNA，然后用荧光标记，以提高检测的灵敏度和使用者的安全性。
3、杂交反应-杂交反应是荧光标记的样品与芯片上的探针进行的反应产生一系列信息的过程。选择合适的反应条件能使生物分子间反应处于最佳状况中，减少生物分子之间的错配率。
4、信号检测和结果分析-杂交反应后的芯片上各个反应点的荧光位置、荧光强弱经过芯片扫描仪和相关软件可以分析图像，将荧光转换成数据，即可以获得有关生物信息。 基因芯片技术发展的最终目标是将从样品制备、杂交反应到信号检测的整个分析过程集成化以获得微型全分析系统（micro total analytical system）或称缩微芯片实验室（laboratory on a chip）。使用缩微芯片实验室，就可以在一个封闭的系统内以很短的时间完成从原始样品到获取所需分析结果的全套 *** 作。
四、基因芯片的应用及其商业价值
目前，基因芯片技术应用领域主要有基因表达谱分析、新基因发现、基因突变及多态性分析、基因组文库作图、疾病诊断和预测、药物筛选、基因测序等。另外基因芯片在农业、食品监督、环境保护、司法鉴定等方面都将作出重大贡献。 基因芯片的飞速发展引起世界各国的广泛关注和重视。
鉴于基因芯片的巨大潜力和诱人的前景，基因芯片已成为各国学术界和工业界研究和开发的热点。尤其在美国，正处于人类基因组计划以来的第二次浪潮之中，美国总统克林顿在1998年1月的国情咨文中指出：“在未来的12年内，基因芯片将为我们一生的疾病预防指点迷津”。1998年6月29日美国宣布正式启动基因芯片计划，联合私人投资机构投入了20亿美元以上的研究经费。世界各国也开始加大投入，以基因芯片为核心的相关产业正在全球崛起，目前美国已有8家生物芯片公司股票上市，平均每年股票上涨75％，专家今统计：全球目前生物芯片工业产值为10亿美元左右，预计今后5年之内，生物芯片的市场销售可达到200亿美元以上。美国财富杂志载文：在20世纪科技史上有两件事影响深远，一是微电子芯片，它是计算机和许多家电的心脏，它改变了我们的经济和文化生活，并已进入每一个家庭；另一件事就是生物芯片它将改变生命科学的研究方式，革新医学诊断和治疗，极大地提高人口素质和健康水平。鉴于生物芯片技术具有巨大理论意义和实际价值，基因芯片研究在国内也有了很快的发展，例如，复旦大学、中科院上海冶金所、清华大学、联合基因有限公司、军事医学科学院、中科院上海细胞所等单位已在生物芯片技术方面取得了较大突破，相信不久将有我国生产的生物芯片产品投放市场。
总之，以基因芯片为代表的生物芯片技术的深入研究和广泛应用，将对21世纪人类生活和健康产生极其深远的影响。
gene chip：指基因芯片（见 biochip）biochip：生物芯片（又称蛋白芯片或基因芯片，它们起源于DNA杂交探针技术与半导体工业技术相结合的结晶。该技术系指将大量探针分子固定于支持物上后与带荧光标记的DNA或其他样品分子进行杂交，通过检测每个探针分子的杂交信号强度进而获取样品分子的数量和序列信息。）microarray：微阵列（通过比较两个阵列所有对应点的杂交信号的强度，可以同时检测数千个基因表达的改变。）生物芯片技术20世纪90年代初开始实施的人类基因组计划（Human genome project，HGP）取得了人们当初意料不到的巨大进展。目前已经测定了十多种微生物以及高等动植物的全基因组序列，海量的基因序列数据正在以前所未有的速度膨胀。一个现实的科学问题摆到了人们面前：如何研究如此众多基因在生命过程中所担负的功能？如何有效利用如此海量的基因信息揭示人类生老病死的一般规律，并为人类最终战胜各种病魔提供有效武器？于是，一项类似于计算机芯片技术的新兴生物高技术———，随着人类基因组研究的进展应运而生了。生物芯片的种类生物芯片是近10年在生命科学领域中迅速发展起来的一项高新技术。它主要是指通过微加工和微电子技术在固体芯片表面构建微型生物化学分析系统，以实现对生命机体的组织、细胞、蛋白质、核酸、糖类以及其他生物组分进行准确、快速、大信息量的检测。目前常见的生物芯片分为三大类：即基因芯片（Genechip，DNAchip，DNAmi�croarray）、蛋白芯片（Proteinchip）、芯片实验室（Lab－on－a－chip）等。
生物芯片主要特点是高通量、微型化和自动化。生物芯片上高度集成的成千上万密集排列的分子微阵列，能够在很短时间内分析大量的生物分子，使人们能够快速准确地获取样品中的生物信息，检测效率是传统检测手段的成百上千倍。生物芯片将是继大规模集成电路之后的又一次具有深远意义的科学技术革命。基因芯片是生物芯片技术中发展最成熟和最先实现商品化的产品。基因芯片是基于核酸探针互补杂交技术原理而研制的。所谓核酸探针只是一段人工合成的碱基序列，在探针上连接上一些可检测的物质，根据碱基互补的原理，利用基因探针到基因混合物中识别特定基因。基因芯片，又称DNA芯片，DNA微阵列（DNAmicroar ray），和我们日常所说的计算机芯片非常相似，只不过高度集成的不是半导体管，而是成千上万的网格状密集排列的基因探针，通过已知碱基顺序的DNA片段，来结合碱基互补序列的单链DNA，从而确定相应的序列，通过这种方式来识别异常基因或其产物等。目前，比较成熟的产品有检测基因突变的基因芯片和检测细胞基因表达水平的基因表达谱芯片。基因芯片技术主要包括四个基本技术环节：芯片微阵列制备、样品制备、生物分子反应和信号的检测及分析。
目前制备芯片主要采用表面化学的方法或组合化学的方法来处理固相基质如玻璃片或硅片，然后使DNA片段或蛋白质分子按特定顺序排列在片基上。目前已有将近40万种不同的DNA分子放在1平方厘米的高密度基因芯片，并且正在制备包含上百万个DNA探针的人类基因芯片。生物样品的制备和处理是基因芯片技术的第二个重要环节。生物样品往往是非常复杂的生物分子混合体，除少数特殊样品外，一般不能直接与芯片进行反应。要将样品进行特定的生物处理，获取其中的蛋白质或DNA、RNA等信息分子并加以标记，以提高检测的灵敏度。第三步是生物分子与芯片进行反应。芯片上的生物分子之间的反应是芯片检测的关键一步。通过选择合适的反应条件使生物分子间反应处于最佳状况中，减少生物分子之间的错配比率，从而获取最能反映生物本质的信号。基因芯片技术的最后一步就是芯片信号检测和分析。目前最常用的芯片信号检测方法是将芯片置入芯片扫描仪中，通过采集各反应点的荧光强弱和荧光位置，经相关软件分析图像，即可以获得有关生物信息。
蛋白芯片与基因芯片的原理相似。不同之处有，一是芯片上固定的分子是蛋白质如抗原或抗体等。其二，检测的原理是依据蛋白分子、蛋白与核酸、蛋白与其它分子的相互作用。蛋白芯片技术出现得较晚，尚处于发展时期，最近也取得了重大进展。例如，最近一期国际著名科学（Science）杂志报道了酵母蛋白质组芯片（pro�teomechip）。这是目前为止第一个包含一种生物全部蛋白质分子的蛋白质芯片。相信，不久将会有包含更高等生物甚至人类蛋白质组的蛋白质芯片研制成功，并应用于生物医学基础研究和疾病诊断。芯片实验室是生物芯片技术发展的最终目标。它将样品制备、生化反应以及检测分析的整个过程集约化形成微型分析系统。现在已有由加热器、微泵、微阀、微流量控制器、微电极、电子化学和电子发光探测器等组成的芯片实验室问世，并出现了将生化反应、样品制备、检测和分析等部分集成的生物芯片。
例如可以将样品制备和PCR扩增反应同时在一块小小的芯片上完成。再如GeneLogic公司设计制造的生物芯片可以从待检样品中分离出DNA或RNA，并对其进行荧光标记，然后当样品流过固定于栅栏状微通道内的寡核苷酸探针时便可捕获与之互补的靶核酸序列。应用自主开发的检测设备即可实现对杂交结果的检测与分析。这种芯片由于寡核苷酸探针具有较大的吸附表面积，可以很灵敏地检测到稀有基因的变化。同时，由于该芯片设计的微通道具有浓缩和富集作用，所以可以加速杂交反应，缩短测试时间，从而降低了测试成本。国内外研究现状生物芯片技术的飞速发展引起了世界各国的广泛关注和重视。1998年6月29日美国宣布正式启动生物芯片计划，美国国立卫生部、能源部、商业部、司法部、国防部、中央情报局等均参与了此项目。
同时斯坦福大学、麻省理工学院及部分国家实验室也参与了该项目的研究和开发。世界各国也纷纷加大投入，英国剑桥大学、欧亚公司正在从事该领域的研究。世界大型制药公司尤其对基因芯片技术用于基因多态性、疾病相关性、基因药物开发和合成或天然药物筛选等领域感兴趣，都已建立了或正在建立自己的芯片设备和技术。以生物芯片为核心的相关产业正在全球崛起，目前美国已有10多家生物芯片公司股票上市，平均每年股票上涨75％。专家统计：全球目前生物芯片工业产值为10亿美元左右，预计今后5年之内，生物芯片的市场销售可达到200亿美元以上。
美国《财富》杂志刊文指出，微处理器使我们的经济发生了根本变化，给人类带来了巨大的财富，改变了我们的生活方式。然而，生物芯片给人类带来的影响可能更大。在20世纪科技史上有两件事影响深远，一是微电子芯片，它是计算机和许多家电的心脏，它改变了我们的经济和文化生活，并已进入每一个家庭；另一件事就是生物芯片，它将改变生命科学的研究方式，革新医学诊断和治疗，极大地提高人口素质和健康水平。
生物芯片作为基因工业的一部分，可广泛用于医学临床诊断、药物开发、环境监测等领域，有着广阔的市场前景，对人类生活与健康将产生多方面深远影响。鉴于生物芯片技术具有巨大理论意义和实际价值，也为了我国生物芯片技术不再重蹈计算机芯片的覆辙，我国政府、科技界和商业界几乎同时意识到生物芯片技术的重大战略意义和蕴藏的无限商机，开展了生物芯片技术研发。其中最具代表性的事件就是2000年初由国内从事生物芯片技术研究的多家单位进行强强联合成立了国家生物芯片技术中心。中国工程院2000年1月6日在京举办首次工程科技论坛，专题定为“生物芯片技术”，与会科学家呼吁：以生物芯片技术为核心的各相关产业正在全球崛起，世界工业发达国家已开始有计划、大投入、争先恐后地对该领域知识产权进行保护。我国应迅速制定适合中国国情的对策，以避免出现像计算机产业那样因没有自己的芯片专利和技术而受制于人的被动局面。目前国内已有多家科研单位开始从事这方面的研究。例如，清华大学、中国科学院、军事医学科学院等单位在国内率先开展了生物芯片技术研究，建立了生物芯片技术体系，并已在生物芯片技术和产品开发方面取得了较大突破。可以相信不久将有我国自主生产的生物芯片产品投放市场。
生物芯片的应用生物芯片应用前景十分广阔。如可以应用于寻找新基因、DNA测序、疾病诊断、药物筛选、毒理基因组学、农作物优育和优选、环境检测和防治、食品卫生监督以及司法鉴定等等。使用基因芯片分析人类基因组，可找出癌症、糖尿病由遗传基因缺陷引起疾病的致病的遗传基因。生物医学研究人员可以在数秒钟内鉴定出导致癌症的突变基因。借助一小滴测试液，医生们能预测药物对病人的功效和是否有毒副作用。利用基因芯片分析遗传基因，未来可以使糖尿病的确诊率达到50％以上。可以想象，未来人们在体检时，由搭载基因芯片的诊断机器人对受检者取血，转瞬间体检结果便可以显示在计算机屏幕上。利用基因诊断，医疗将从目前千篇一律的“大众医疗”的时代，过渡到依据个人遗传背景而异的“个体化医疗”的时代。生物芯片在疾病检测诊断方面具有独特的优势，它可以在一张芯片上同时对多个病人进行多种疾病的检测。仅用极小量的样品，在极短时间内，向医务人员提供大量的疾病诊断信息，这些信息有助于医生在短时间内找到正确的治疗措施。例如对肿瘤、糖尿病、传染性疾病等常见病和多发病的临床检验及健康人群检查，均可以应用生物芯片技术。今后人们可以拥有个人化验室，无论在地球任何地方，随时可以对自己的健康状况进行监测。在药物筛选方面，目前国外几乎所有的主要制药公司都不同程度地采用了生物芯片技术来寻找药物靶标，查检药物的毒性或副作用。用芯片技术进行大规模的药物筛选可以省略大量的动物试验，缩短药物筛选所用时间，从而带动创新药物的研究和开发。基因芯片在环保方面的应用表现在，可高效地探测到由微生物或有机物引起的污染，还能帮助研究人员找到并合成具有解毒和消化污染物功能的天然酶基因。这种对环境友好的基因一旦被发现，研究人员将把它们转入普通的细菌中，然后用这种转基因细菌清理被污染的河流或土壤。另外生物芯片在农业、食品监督、司法鉴定等方面都将作出重大贡献。生物芯片技术的深入研究和广泛应用，将对21世纪人类生活和健康产生极其深远的影响。作者简介王升启博士，军事医学科学院放射医学研究所研究员，国家生物芯片技术中心副主任，军队生物芯片技术重点实验室主任。总后科技银星。
主要研究方向有：基因芯片技术研究和开发；反义技术和反义药物；中药基因组学和化学组学研究等。近年来主持国家863项目、国家973项目、国家自然科学基金重点项目和面上项目，以及军队和北京市重点项目等多项课题研究。在国内外刊物发表论文100多篇，获得和申请国家发明专利10余项，出版专著2部，获得军队和省级科学技术进步奖3项。陈忠斌博士，军事医学科学院放射医学研究所副研究员。1999年7月于军事医学科学院获生物化学与分子生物学博士学位后，即在放射医学研究所生物技术实验室和军队生物芯片技术重点实验室工作。主要研究方向有：病毒基因芯片技术；应用基因芯片技术研究病毒与宿主相互作用分子机理以及抗病毒药物基础研究等；近年来参与和主持国家863项目、国家973项目、国家自然科学基金重点项目等多项课题研究。在国内外刊物发表论文20多篇，获得和申请国家发明专利2项，获得军队和省级科学技术进步奖2项。
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