医疗器械临床试验中人数如何确定

医疗器械临床试验中的统计学问题

《医疗器械临床试验规定》第十四条要求,医疗器械临床试验方案应当针对具体受试产品的特性,确定临床试验例数、持续时间和临床评价标准,使试验结果具有统计学意义因此,医疗器械临床试验中的统计学问题是至关重要的,主要体现在以下几个方面：

（一）试验的数据管理

为了保证临床试验的质量,申办者应指派有经验的监查员对临床试验的全过程进行监控监查员在研究者和数据管理员之间起着桥梁作用为了保证数据的可溯源性,应做好以下几点工作：

1、对每一临床试验的所有受试者,均应建立原始观察记录表（如病历）和一式三联、无碳复写的病例报告表（CRF）

2、在试验实施过程中的每次随访后,研究者要及时、准确、完整、无误清晰地填写病例报告表试验结束后,病例报告表的原件应由监查员送交数据管理员,其余两份复印件分别由研究者和申办者各执一份,以便在试验监查及数据管理发现错误时对CRF进行及时、有效的修改和更正

3、数据管理员应根据病例报告表建立数据库,并保证数据库运行的正确性

对于研究时间很长、随访次数很多的临床试验,为了早日发现临床试验实施及CRF填写中的问题、缩短数据管理和统计分析的时间,可以采取每完成一次随访送一次CRF到数据管理和统计分析机构的做法

4、数据管理员还应对每一份病例报告表进行初步审核（目视检查）初步审核通过后,由两名计算机数据录入人员分别独立地将病例报告表输入数据库中（两遍录入）,并用软件对两遍录入的结果进行比较（两遍核对的原则）如果两个数据库中数据不一致,需对照原始病例报告表查出原因,进行范围和逻辑检查

只有在试验的全过程进行了严格的质量控制,才能建立高质量数据库,完成试验计划并达到最初的目的

5、临床统计学专家应根据临床试验方案和病历报告表,采用国内外公认的标准统计方法和统计分析软件对数据进行分析,并写出统计分析报告,以便提供给研究者作为撰写临床试验报告的依据

（二）样本量的计算

临床试验的目的是在目标人群的样本中收集有关医疗器械安全性和有效性的证据,然后用统计分析将试验结论推广到真实世界中与试验人群具有相同特征的全部人群因此,必须选择有代表性的样本进行临床试验,才能保证得到科学、有效的结论

通常,为了评价试验器械的有效性和安全性,应分别基于主要疗效评价指标或安全指标计算样本量,取其大者作为临床试验样本量

但是,基于安全性评价指标计算得出的样本量往往很大,对于目前国内厂家实力,临床试验难以实施因此,目前国内医疗器械临床试验的样本量计算往往基于主要疗效评价指标

样本量计算时,首先应基于研究目的建立研究假设研究假设分为零假设（或无效假设）和备择假设例如,如果研究问题是“对于某个疾病,用试验器械治疗后,试验器械组疗效优于对照组吗” 针对该问题的两个假设是：

1、零假设H0治疗组疗效不如对照组疗效

2、备择假设H1治疗组疗效优于对照组疗效

实施者和研究者的目的就是要否定零假设,接受备择假设,即治疗组疗优于对照组疗效,并将从样本得出的结论推断到总体

在上述统计推断过程中,可能会犯两类决策错误,分别是Ⅰ类错误（也称为α错误或假阳性错误）和Ⅱ类错误(也称为β错误或假阴性错误)我们通常将α叫做显著性水平,把1-β定义为检验效能,或把握度

一般而言,临床试验中对Ⅰ类错误和Ⅱ类错误的大小是有明确规定的通常情况下,α不得超过5%（005）,β不应大于20%(把握度不得低于80%)

在用于假设检验的样本量计算中,不但要用到上述两个错误概率,还应考虑检验的类型(有效、非劣效或等效),进行非劣效或等效试验时必须指明有临床意义的治疗组与对照组疗效的差值,即：由临床专家确定的具有显著临床意义的结果变量间的差别

总而言之,样本的大小通常按照受试产品具体的特性、主要疗效评价指标及其参数来确定应将样本量及其计算依据写在临床试验方案中一般来说,进行样本量计算时,统计量应参照对照组已公开发表的国内外文献资料、国际标准、行业标准、部标或待测产品预试验的结果来估算

（三）偏倚的控制

偏倚又称偏性,指在临床试验方案设计、实施及统计分析评价结果时,有关影响因素所致的系统误差,使得器械疗效或安全性的评价偏离真值偏倚干扰得出正确的结论,在临床试验的全过程中均需防范其发生有以下两个重要的控制措施：

1、随机化

多中心临床试验中,应采用中心随机的方法,即保证各研究中心内的治疗组与对照组是均衡可比的随机分配表应由统计学专业人员使用国内外公用的统计分析软件产生,且具有可重现性随机分配表是用文件形式写出的对受试者的处理安排,即处理的顺序表

2、盲法

临床试验的盲法根据设盲的程度不同分为双盲、单盲和非盲（开放）所需要的设盲程度取决于潜在偏性的强度和严重性单盲设计使病人不知道自己进入的是治疗组还是对照组；双盲设计使病人和研究者都不知道那一组是治疗组

医疗器械临床试验由于伦理、可 *** 作性或器械的特殊性,经常无法进行盲法试验,此时可进行非盲的临床试验但是,无论是单盲或非盲的临床试验,均应制定相应的控制试验偏倚的措施,使可能的偏倚达到最小

（四）统计分析方法

临床试验中数据分析所采用的统计分析方法和统计分析软件是国内外公认的,统计分析应建立在正确、完整的数据基础上,应根据研究目的、试验方案和观察指标选择正确的统计方法一般可概括为以下几个方面：

1、描述性统计：一般多用于人口统计学资料、基线资料和安全性资料,包括对主要指标和次要指标的统计描述如：指出均数、标准差、最大值、最小值、中位数、百分率等

2、计量资料：采用T检验、秩和检验等方法进行

3、计数资料：采用卡方检验、校正卡方检验、Fisher精确检验等

（五）统计分析报告

临床试验结束后,为了给研究者撰写临床试验总结报告提供依据,应将收集临床试验数据的病例报告表送交专业的数据管理和统计分析机构,以便对研究结果进行统计分析专业的数据管理和统计分析机构除对各分中心数据进行统计分析外（国家药监局5号令要求）,还应将所有各中心的数据合并在一起进行统计分析,并写出总结统计分析报告统计分析报告中主要包括描述统计分析结果的表格和图形

对器械进行有效性评价时,应给出每个观察时间点（随访点）的描述性统计分析结果列出检验统计量、P值例如,两治疗组t检验结果中应包含每组人数、均值、标准差、中位数、最小值、最大值、两组比较的t值和P值对于多中心临床试验,疗效评价时应调整中心效应和基线效应（如果基线变量组间不均衡）

器械的安全性评价,主要以描述性统计分析为主,包括使用器械情况（使用器械持续时间等）、不良事件发生率及不良事件的具体描述（包括不良事件的类型、严重程度、发生及持续时间、与试验器械的关系等）；试验前后实验室化验值的变化情况,特别是试验前正常、试验后异常且有临床意义的情况；异常改变及其与试验用器械的关系及随访结果等必要时可进行组间差异的显著性检验

一般常用的招募方法有：

1研究者治疗过程中发现病源，并谈知情；

2医生在治疗过程中发现病源，并推荐项目研究者谈知情；

3外院或社区医院的医生推荐；

4院内（网站）放置招募广告；

5印发资料，如患者教育相关；

6广告、电视等媒体宣传；

7新媒体的宣传，如微信、QQ、论坛、网站；

8病人数据库筛选并联系意向；

9受试者推荐身边的病友或朋友；

10院内推荐，要注意是否弱势群体

作为项目负责人，对招募情况要有预见性，提前评估可能遇到的受试者招募问题，并提前做好招募措施，减少可能的风险。只要采取积极的措施，如相关奖励政策、申办方协同拜访中心等措施，招募情况即会有积极反应。

方案设计

入选标准过于理想化，与临床实际情况脱节，受试者人群较少；试验 *** 作流程复杂，受试者标本采集次数/量或者访视次数过多，受试者不愿意参加；受试者受益较少，对受试者没有吸引力。

研究者

研究者临床任务较重，没有精力为临床试验招募受试者；

知情同意沟通不彻底，受试者对临床试验缺乏详细了解；

谈知情同意的研究者资质较浅，未取得受试者信任。

受试者

对临床试验产生抵触心理，拒绝做“小白鼠”；

不愿意频繁来中心做实验室检查及随访，或者为外地受试者，无法按时随访；

受试者经济基础较好，不在意临床试验的收益。

除了以上常见的原因之外，还有一种情况常被忽略，即可行性调研做得不够准确。这个影响因素往往容易被忽略，但是却对受试者招募的进度有很大影响；这也是项目经理可以管理和控制的因素。在既往泰兰医药培训师负责的一个大型ⅳ期项目中，根据可行性调研，24家中心在6个月内可完成受试者入组，而实际入组时间将近10个月。

所以，在前期中心选择及可行性调研时需要和研究者详细讨论关于受试者入组的具体情况，以便获得尽量准确的信息，便于招募计划的制定：

试验方案，药物及适应症，入选排除标准，试验 *** 作流程

预计招募及筛选，入组的受试者数

预计完成筛选，入组的时间

受试者具体来源

具体招募方法

是否有竞争试验

在制定招募计划时，对于可行性调研数据要做处理后的参考，而如果只是一味地依据调研数据，很容易导致招募计划与实际情况不符，对项目管理造成困扰。

作为项目负责人，在试验过程中对项目入组情况要有预见性，提前评估可能遇到的受试者招募问题，并提前做好招募措施，减少可能的风险。在上述谈到的ⅳ期临床研究中，虽然多次遇到招募困难问题，因为一直采取积极措施，使得最后入组基本按计划完成。从下图可以看出，入组容易受到节假日及入组后期研究中心疲态等问题的影响，但只要采取积极的措施，如相关奖励政策、申办方协同拜访中心等措施，招募情况即会有积极反应。

在该研究中，针对受试者招募采取了大量的入组激励措施，尝试了众多受试者招募渠道，从这些招募渠道可以看出，研究者在招募过程中仍是最重要的角色，在筛选的1127位受试者中，其中729位由研究者招募。因此，在招募过程中，对研究者的培训和督促最为重要，同时可以协助其他有效的招募措施，如体检中心或相关科室推荐，受试者内部推荐等，这些措施也有效地保证了受试者的招募速度，当然具体措施根据项目情况而定。

总之，在受试者招募过程中，从前期招募计划制定到具体招募措施实施都非常重要，而且要项目负责人对项目整体进度有比较好的把握度，做到运筹帷幄，才能轻松做到受试者招募管理。

全球慢性乙肝新疗法，是一个尚未得到满足的疾病领域，有赖于全球科研人员开发更有效抗病毒药物以满足HBV需要。AB-836，已于近期获得美国FDA批准启动人体Ia/Ib期临床试验。小番 健康 具体介绍一下，关于这项试验设计方法和预估完成时间。

乙肝在研新药AB-836，Ia/Ib期，预计2022年完成

AB-836，目前尚未经过安全性和有效性证实，主要在国外开展临床试验（未上市）。通过全球临床试验数据库，可见该研究药物已于2021-02-24登记Phase 1，但还未开始招募受试者。AB-836是一种基于治疗慢性乙肝患者的口服衣壳抑制剂，由杨梅生物制药公司（Arbutus Biopharma Corporation）研发，其第1期临床试验是在 健康 受试者和慢性HBV感染受试者中评估安全性、耐受性和药代动力学（临床试验编号：NCT04775797）。

这项I期试验由3个部分组成，第1部分和第2部分将在成人 健康 受试者中使用乙肝在研新药AB-836的1a期SAD/MAD；第3部分将是1b期针对非肝硬化慢性乙肝患者使用该研究药物的剂量范围评估。第1期临床试验计划纳入60名参与者，一项随机、双盲、安慰剂对照、单剂量和多剂量研究，评估乙肝病毒衣壳抑制剂AB-836在 健康 受试者和慢性HBV感染受试者中的安全性、耐受性以及药代动力学。

这项I期临床试验预计于2021年3月开始，预计初步完成日期：2022年4月，预计I期整体完成日期：2022年8月。第1部分（ 健康 受试者）：单次上升剂量（SAD），在禁食条件下交替队列设计中，2个 健康 受试者队列（A和B）将接受单剂量AB-836/安慰剂。另外一种治疗会在喂养条件下进行。第2部分（ 健康 受试者）：多次上升剂量（MAD），C组、D组和E组的受试者，将每日接受1次AB-836/安慰剂，为期10天。

第3部分（慢性乙肝受试者）：MAD队列F-H，F组、G组和H组的受试者将接受多次剂量的AB-836/安慰剂，每日1次，持续28天。MAD队列I，I组受试者将接受多次剂量的AB-836/安慰剂，按照每日1次，持续28天给药，并结合正在进行核苷（酸）类似物疗法（NA）。MAD队列J，J队列受试者将接受AB-836/安慰剂和富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）联合治疗，按照每日1次，持续28天。

该试验主要终点是，在最后1次服用AB-836/安慰剂后28天时，TEAEs发生率；在最后一次服用AB-836/安慰剂后28天时，因AEs引起的停药发生率；最后一次服用AB-836/安慰剂后28天时，实验室异常发生率。该试验入选标准包括年龄18-65岁成人或老年人，接受 健康 志愿者，没有临床意义重大的疾病或由其病史、体格检查、生命体征和临床实验室检测结果确定的疾病。

体重指数在18-32 kg/m2。慢性乙肝患者的入选标准包括年龄介于18至65岁男性或女性。至少在筛查前6个月，慢性HBV感染记录为HBsAg、HBV DNA或HBeAg阳性，或与慢性HBV感染一致的肝活检史；队列F、G、H、J标准：HBVDNA在筛查时大于或等于2,000 IU/mL。ALT小于或等于5x ULN等。排除标准包括在第1天随访的6个月内，曾经使用过衣壳抑制剂、核心抑制剂或核心蛋白变构调节剂，或在任何时候曾使用过HBV靶向siRNA或反义寡核苷酸化合物治疗者等。

小番 健康 结语：这是一项针对全球慢性乙肝开展的第1期临床试验，主要在2类人群中进行，包括 健康 志愿者和慢性乙肝患者，评估AB-836的安全性、耐受性和药代动力学，因此，本I期研究没有评估其抗病毒能力，预计若顺利进入第2期时，会将乙肝表面抗原、HBVDNA、e抗原等标记物作为主要终点评估。本试验已于2021年3月在美批准开展Ia/Ib期，预计这项试验将在2022年4-8月完成。

根据日本进行的临床试验结果，在一日1次服用吡格列酮15mg、30mg或45mg的1368例患者中，有364例患者(266%)出现包括实验室检测值异常在内的不良反应。本品在女性患者以及与胰岛素合并用药时，发生水肿的几率较高[本品单用和与除胰岛素外的其他降糖药合并用药时发生水肿的比例：男性39%(26/665)，女性112%(72/643)，与胰岛素合并用药时发生水肿的比例：男性：136%(3/22)，女性289%(11/38)]。而且与没有糖尿病并发症的患者相比，伴有糖屎病并发症的患者发生水肿的几率较高[伴有视网膜病变、伴有糖屎病神经病变、伴有糖尿病肾脏病变的患者发生水肿的比例分别为：104%（44/422）、114%（39/342）、106%（30/282）]。此外，与胰岛素合并用药时低血糖的发生率有所增加[本品单用和与除胰岛素外的其他降糖药合并用药时及与胰岛素合并用药时发生水肿的比例分别为：07%(9/1308)，333%(20/60)]上市后实际服用的监测结果(截止2009年12月)显示，3421例患者中有556例患者(163%)出现不良反应(包括实验室检测值异常)。下述的本品不良反应出现在上述临床试验、上市后的监测结果或自发报告中。(1)有临床意义的不良反应1)因可能会出现或加重心力衰竭，服用本品期间应密切观察。如出现水肿、体重突然增加和心力衰竭等症状/体征(呼吸急促、心悸，心胸比增大，胸腔积液等)，应采取停药，并给予髓袢利尿剂等适当措施。合并心脏疾病的患者服用本品或与胰岛素合并用药时，更可能引发心力衰竭，因而应密切监测患者心力衰竭的征兆(参照[慎重用药]项和[重要的注意事项])。2)由于循环血浆容量的增加可能引起水肿(82%，112/1368例)，故应密切观察。出现水肿时，采取减少剂量或停止用药等适当的措施。采取这些措施后症状无改善时，根据情况，必要时考虑给予髓袢利尿剂(呋塞米等)。水肿更常见于女性患者，与胰岛素合并用药的患者或伴有糖尿病并发症的患者，此外当剂量由一日1次30mg增至45mg时也有出现水肿的报道。对于这类患者，应特别留意水肿的发生(参照[有关用法用量的注意事项])。3)可能伴随出现天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）和碱性磷酸酶（ALP）显著升高的肝功能障碍或黄疸(＜01%)。因此对于存在潜在肝功能障碍的患者，如有必要应定期进行肝功能检查。如果出现异常应采取如停止用药等适当措施。4)与其它降糖药合并用药时，有时出现低血糖症状(＜01～5%)。出现低血糖时，对本品或合并用药的降糖药物，应采取减少剂量或暂停服药等慎重处理。服用本品出现低血糖症状时，通常给予蔗糖，但与α-葡萄糖苷酶抑制剂合并用药时出现低血糖症状，应给予葡萄糖。与胰岛素合并用药时，低血糖症状的发生率较高。5)可能发生(发生频率未知)横纹肌溶解的一些特征，如肌肉疼痛、虚弱、磷酸肌酸激酶(CK(CPK))增加、血和尿中的肌红蛋白增加。一旦发生此种情况应停止用药并采取适当措施。6)有报道胃溃疡复发的病例。(2)其它不良反应 在国外进行的ACTOS的随机、双盲、对照临床试验中，有超过8500例2型糖尿病患者接受了本品治疗，其中在前瞻性临床研究(the Prospective Pioglitazone Clinical Trialin Macrovascular Events，PROactive)中，有2605例患有2型糖尿病以及大血管病变的患者接受了本品治疗。在这些临床试验研究中，超过6000例患者接受了为期6个月或更长时间的本品治疗，有4500名患者接受了为期1年或更长时间的本品治疗，有3000例患者接受了至少为期2年的本品治疗。在六项16周至26周的安慰剂对照单药治疗试验以及16周至24周的合并用药治疗试验中，本品组患者因药物不良事件而退出试验的发生率为45%，对照组的发生率为58%。本品治疗组中导致患者退出试验的不良事件发生率(15%)低于安慰剂组(30%)，而导致退出试验的最常见不良事件是与血糖控制不良有关。在PROactive试验中，患者因不良事件退出试验的发生率在本品组和安慰剂组分别为90%和77%。充血性心力衰竭是最常见的导致患者退出试验的严重不良事件，其中本品组患者因该不良事件退出试验的发生率是13%，而安慰剂组的发生率是06%。常见不良事件：16周至26周单药治疗试验三项16周至26周安慰剂对照单药治疗的临床试验中，报道的常见不良事件发生率和类型见表1。表中列出了发生率＞5%以及在本品组比安慰剂组更常见的不良事件。这些不良事件和本品给药剂量无关。 常见不良事件：16周至24周合并用药治疗试验本品与磺脲类药物合并用药的治疗临床试验中，报道的常见不良事件发生率和类型见表2。表中列出了发生率＞5%以及在本品最高剂量组中更常见的不良事件。 24周非对照双盲试验，报道发生率＞5%以及发生率在本品45mg+磺酰脲类药物组高于本品30mg+磺酰脲类药物组的不良事件 注意：外周水肿、全身泛发型水肿、凹陷性水肿和液体潴留这几个术语均按”水肿”统一进行汇总。本品与磺脲类药物合并用药的临床试验中，报道的常见不良事件发生率和类型见表3。表中列出了发生率＞5%以及在本品最高剂量组中更常见的不良事件。 注意：外周水肿、全身泛发型水肿，凹陷性水肿和液体潴留这几个术语均按“水肿”统一进行汇总。本品与胰岛素合并用药的临床试验中，报道的常见不良事件发生率和类型见表4。表中列出了发生率＞5%以及在本品最高给药剂量中更为常见的不良事件。 注意：外周水肿、全身泛发型水肿、凹陷性水肿和液体潴留这几个术语均按“水肿”统一进行汇总。PROactive试验中报道的常见不良事件和类型见表5。表中列出了发生率＞5%以及在本品组比安慰剂组更常见的不良事件。 患者平均随访期为345个月。充血性心力衰竭：16周至24周与磺脲类药物合并用药临床试验期间，16周至24周与胰岛素临床试验期间以及16周至24周与二甲双胍临床试验期间，与充血性心力衰竭有关的不良事件发生率见表6。未发生致死性不良事件。 并发充血性心力衰竭(NYHA分级为Ⅱ级或Ⅲ级早期)的2型糖尿病患者被随机分组，按双盲原则分别服用24周的本品或格列苯脲，其中本品每日剂量是30mg至45mg(n=262)，而格列苯脲每日剂量是10mg至15mg(n=256)。本试验中，和充血性心脏衰竭有关的不良事件发生率概况见表7。 心血管安全性：在PROactive试验中，5238名合并大血管病变病史的2型糖屎病患者被随机分组，在进行标准化护理的基础上，分别接受本品(N=2605)或安慰剂(N=2633)治疗，其中本品治疗组中一日给药剂量可通过递增法逐渐增加至45mg。几乎所有患者(95%)都同时服用了心血管药物治疗(如，β-阻滞剂、ACE抑制剂、血管紧张素2受体拮抗剂、钙通道阻滞剂、硝酸盐类，利屎剂、阿司匹林、他汀类药物和氯贝特)。在基线时，患者平均年龄62岁，平均糖尿病病程95年，平均HbAlc是81%。平均随访时间是345个月。该研究的主要研究目的是考察本品对具有大血管事件发病高风险的2型糖尿病患者的死亡率和大血管事件发生率的影响。主要疗效变量为心血管复合终点中任何事件的首次发生时间，心血管复合终点事件包括全因死亡、非致死性心肌梗塞（MI） （包括静息心肌梗塞）、卒中、急性冠状动脉综合症、心脏介入(包括冠状动脉搭桥术或经皮冠状动脉介入)、踝关节以上主要下肢大血管切断以及下肢的旁路手术或血管再造术。本品组中的514名患者(197%)以及安慰剂组中的572名患者(217%)至少发生了一次不良事件(危险比090；95%置信区间：080，102：p=010)。该试验进行3年时，本品组和安慰剂组之间在首次发生心血管系统不良事件方面，没有出现有统计学意义的差异，但同时发现本品组死亡率或总体大血管不良事件发生率并未增加。主要试验终点相关的首次发生不良事件的发生率以及各项不良事件的总数见表9。 CABG=冠状动脉旁路移植术：PCI=经皮介入体重增加：当本品单用或与其他降糖药物合并用药时，会出现给药剂量相关的体重增加。体重增加的机制未明，但很可能与液体潴留和脂肪蓄积的联合作用有关。表10和表11概括了16周至26周随机、双盲单药治疗试验和16至24周与其他药物合并用药治疗试验，以及PROactiveivt验中，本品组和安慰剂组的体重变化情况。 注意：本品和安慰剂暴露时间的中位数为27年。水肿：服用本品发生的水肿会随着停用本品而可逆性好转。水肿通常不需要入院治疗，除非同时出现了充血性心力衰竭。本品临床研究期间，水肿的发生频率和类型见表12。 注意：外周水肿、全身泛发型水肿，凹陷性水肿和液体潴留这几个术语均按“水肿”统一进行汇总。 注意：外周水肿，全身泛发型水肿、凹陷性水肿和液体潴留这几个术语均按“水肿”统一进行汇总。肝功能影响：迄今为止，在本品对照性临床试验数据库中尚无证据表明本品会诱导肝毒性。特殊设计的一项随机、双盲，历时3年的试验，用以对比ACTOS和格列苯脲血清ALT升高至正常上限三倍的发生率，此时的基础治疗为二甲双胍和胰岛素联合用药。在试验开始的48周内每8周检查一次，随后在每12周检查一次。本品组和格列苯脲组分别有3/1051(03%)例患者和9/1046(09%)例患者的ALT值大于正常参考上限值的三倍。迄今为止，在本品对照性临床试验数据中，没有一例本品组患者发生血清ALT大于参考值上限的三倍或总胆红素大于参考值上限的两倍，也无患者出现重度药物诱导性的相互叠加肝损害。低血糖：在本品临床试验中，低血糖不良事件是由研究人员根据临床判断结果上报的，而无需末梢血糖检查确诊。在16周与磺脲类药物合并用药临床试验中，报道的本品30mg组的低血糖事件发生率是37%，而安慰剂组为05%。在16周与添加胰岛素合并用药临床试验中，报道的本品15mg组的低血糖事件发生率是79%，本品30mg组为154%，而安慰剂组为48%。在24周与磺脲类药物合并用药临床试验和24周与胰岛素合并用药临床试验中，本品45mg组所报道的低血糖事件发生率要高于本品30mg组，在两个试验中分别为(157%vs134%)和(478%vs435%)。在这四项试验中，24周与胰岛素合并用药临床试验内的本品30mg组有3例患者因低血糖入院(09%)。另外有14例患者报道发生了不需要入院治疗的重度低血糖(指的是患者日常活动受到明显影响的低血糖事件)。这些患者接受了本品45mg与磺脲类药物合并用药治疗(n=2)或本品30mg或本品45mg与服胰岛素合并用药治疗(n=12)。膀胱肿瘤：在历时2年的致癌性研究中发现，雄性大鼠膀胱内存在肿瘤。在两项历时3年的临床试验中，服用本品的患者，有16/3656（044%）发生了膀胱癌，而未服用本品的患者，有5/3679(014%)发生了膀胱癌。排除了暴露于试验用药后不足一年即确诊膀胱癌的患者后，本品组和安慰剂组被确诊膀胱癌的患者分别有6例(016%)和2例(005%)。因发生膀胱癌不良事件病例数过少，所以不能确定膀胱癌与本品之间存在因果关系。黄斑水肿：有国外上市后的报道，服用噻唑烷二酮类药物包括吡格列酮，发生或加重(糖尿病)黄斑水肿并伴有视力下降，但发生频率非常罕见。尚未明确黄斑水肿是否与服用吡格列酮有直接关系。如患者出现视力下降，医生应考虑是黄斑水肿的可能性。糖屎病患者应定期接受眼科医师的常规眼科检查。除此之外，无论糖屎病患者正在接受治疗或存在其它体格检查异常，只要出现任何一种视物症状就应迅速接受眼科医生检查。骨折：在国外的一项关于2型糖尿病患者(平均病程95年)的随机临床试验中，研究人员注意到服用吡格列酮的女性患者骨折的发生率增加。在平均为期345个月的随访过程中，吡格列酮组的女性患者骨折发生率为51%（44/870），而安慰剂组仅为25%（23/905）。这个差异在治疗开始一年后就出现了，并在整个研究过程中持续存在。女性患者所发生的骨折为非椎骨骨折，包括下肢和远端上肢。男性患者使用吡格列酮治疗的骨折发生率为17%(30/1735)，与安慰剂组的21%(37/1728)比较没有明显增加。使用吡格列酮治疗的患者，尤其是女性患者，要考虑到骨折的风险，并依据目前的护理标准注意评估和维持骨骼健康。

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