Ferroptosis: An Iron-Dependent Form of Nonapoptotic Cell Death

本文选自CELL，2012，铁死亡开山之作。

摘要：非凋亡形式的细胞死亡可能促进某些肿瘤细胞的选择性清除或在特定的病理状态下被激活。致癌的RAS选择性致死小分子Erastin触发了一种独特的铁依赖的非凋亡细胞死亡形式，我们称之为铁死亡。 铁死亡依赖于细胞内的铁，而不依赖于其他金属，在形态、生化和基因上与凋亡、坏死和自噬不同 。我们发现小分子铁抑素-1是一种有效的抑制癌细胞铁下垂和谷氨酸诱导的器官型大鼠脑片细胞死亡的抑制剂，提示这两个过程之间有相似之处。事实上，与谷氨酸一样，Erastin也能抑制胱氨酸/谷氨酸逆向转运蛋白(系统x？)对胱氨酸的摄取，在细胞的抗氧化防御系统中造成空洞，最终导致铁依赖的氧化性死亡。因此，铁死亡的激活会导致某些癌细胞的非凋亡破坏，而抑制这一过程可能会保护生物体免受神经退化的影响。

首先作者研究的方向是非凋亡的死亡形式，其次，在针对RAS突变基因的药物筛选中找到了两个药物ERASTIN 和RSL3，进一步探寻这两种药物作用机制以及对RAS基因突变的治疗效果。

RSL诱导的细胞死亡原因不明，涉及来自未知来源的ROS的积累和铁螯合作用对细胞死亡的抑制。我们观察到这两个过程是相互联系的。用RSL分子erastin(10 mM)处理NRAS突变HT-1080纤维肉瘤细胞后，胞液和脂质ROS从2小时开始呈时间依赖性增加， 这一结果通过分别使用荧光探针H2DCFDA和C11-BODIPY的流式细胞术检测到 (图1B和图1C)。在细胞脱落和明显死亡之前，ROS的增加开始于6小时。与铁螯合剂去铁胺(DFO，100mM)共处理可以抑制ROS的积累和细胞死亡， 而与三种不同的外源铁源孵育 ，但不与其他二价过渡金属离子(Cu2+，Mn2+，Ni2+和Co2+)孵育，则加强了Erastin诱导的死亡(图S1A和S1B可从网上获得)。由于erastin处理的细胞在长时间积累ROS后发生细胞死亡，并被抗氧化剂抑制，表明铁依赖的ROS积累是杀死这些细胞的原因。

由于两个Erastin靶标VDAC2和VDAC3驻留在线粒体中，我们推测Erastin诱导的死亡与线粒体电子传输链(ETC)产生的ROS异常有关。然而， 在Erastin处理(10mM，6小时)的HT-1080细胞中，我们没有观察到MitoSOX敏感的线粒体ROS产生增加 。 ETC复合物I抑制剂鱼藤酮(250 nM，6小时)促进了MitoSOX敏感ROS的产生，但对DFO不敏感 。此外， KRAS突变的143B骨肉瘤细胞由于线粒体DNA(MtDNA)编码转录本(r0细胞)的耗尽而不能形成ETC依赖的ROS，对erastin和RSL3的敏感性与匹配的mtDNA野生型(r+)细胞一样敏感 。因此， 在人类癌细胞中，Erastin诱导的细胞死亡涉及DFO敏感的ROS积聚，并可发生在缺乏功能线粒体等的细胞中 。（一般的氧化应激可能更加依赖线粒体功能，但是线粒体功能与铁死亡发生无关，所以，理论上在所有细胞中都可以诱导铁死亡的发生。）

我们检查了铁死亡是否与凋亡或坏死性死亡或自噬有形态、生物能量或其他相似之处。在透射电镜下，我们观察到， 经erastin处理的HRAS突变体BJeLR工程肿瘤细胞没有表现出与星形孢子素(STS)诱导的凋亡(例如，染色质凝聚和边集)、过氧化氢(H2O2)诱导的坏死(例如，细胞质和细胞器肿胀、质膜破裂)或雷帕霉素诱导的自噬(例如，形成双膜包裹的囊泡)相关的特征形态学特征 。经 erastin处理的细胞中唯一独特的形态学特征是线粒体看起来比正常小，膜密度增加 ，这与我们以前的报告是一致的。

通过对细胞能量代谢来看，erastin，sts细胞内ATP与H2O2处理后完全不同，使用最近报道的调制图谱策略的变体，测试了12种已建立的小分子细胞死亡抑制剂在HT-1080细胞、BJeLR细胞和KRAS突变的CALU-1非小细胞肺癌细胞中预防铁死亡的能力。我们计算了每种抑制剂(按10点4倍稀释系列测试)对致死剂量的erastin(Me<0，死亡致敏；Me=0，无效；Me>0，死亡钝化)处理的细胞归一化活性的调节作用(Me<0，死亡致敏；Me=0，无效；Me>0，死亡钝化)。结果值以无人监督的方式分层聚类，并显示为热图。使用这种方法，我们观察到，erastin诱导的死亡并不一致地受到caspase、组织蛋白酶或calain蛋白酶(z-VAD-fmk、E64d或ALLN)、RIPK1(Necrostatin-1)、亲环素D(环孢素A)或溶酶体功能/自噬(bafilomycinA1、3-甲基腺嘌呤、氯喹)抑制剂的调节。

在HT-1080、BJeLR和CALU-1细胞中，DFO、抗氧化剂Trolox、MEK抑制剂U0126，以及较弱程度的蛋白质合成抑制剂放线菌亚胺(CHX)，都从Erastin诱导的死亡中挽救出来。在野生型和凋亡缺陷型Bax/Bak双基因敲除(DKO)小鼠胚胎成纤维细胞中，这些抑制剂也能有效地阻止Erastin诱导的铁死亡，表明铁死亡可以在人和小鼠来源的细胞中被激活，并且不依赖于Bax和Bak调控的核心凋亡机制。DFO、Trolox和U0126都可以阻止H2 DCFDA敏感的ROS在经erastin处理的HT-1080细胞中积累，表明这些抑制剂在上游或在ROS产生的水平上起到了防止死亡的作用。由于Trolox、U0126和膜透性铁螯合剂2，2-联吡啶可以在erastin后6小时加入HT-1080细胞中，并且仍然可以提供实质性的死亡保护， 因此铁死亡可能需要在很长一段时间内持续形成铁依赖的ROS才能触发死亡 。（ 铁死亡时ROS积累的过程 ）

最后，在一项调制图谱实验中，测试了DFO、Trolox、U0126、CHX、膜透性铁螯合剂ciclopiroxolamine(CPX)和谷胱甘肽过氧化物酶模拟物ebselen(EBS)调节erastin、RSL3或其他16种被认为通过各种ROS依赖和ROS非依赖机制杀死细胞的机械上不同化合物的致命性的能力，我们观察到erastin和RSL3形成了一个与所有其他细胞死亡诱导剂分开的独特的簇。总之，这些数据支持这样的假设， 即RSL诱导的铁死亡不同于凋亡、各种形式的坏死和自噬 。

为了探索铁死亡的遗传基础，我们试图识别这一过程中唯一需要的基因。我们把重点放在线粒体的潜在作用上，因为这个细胞器在用erastin处理的细胞中表现出异常的形态。 线粒体基因功能被针对1087个基因的定制arrayedshRNA文库干扰，其中大多数(901个，88%)编码预测的线粒体蛋白（高大上的技术） 。利用这个文库，我们首先比较了erastin(73mM)诱导的铁死亡和STS(1 MM)诱导的CALU-1细胞凋亡的遗传抑制能力。在所有5817个信息性发夹中，我们观察到那些从erastin诱导的铁死亡中拯救出来的shRNA和那些从STS诱导的凋亡中拯救出来的shRNA之间没有显著的相关性(Spearman秩和检验，r=001，p=046)，证实了不同的基因网络控制着erastin诱导的铁死亡和STS诱导的凋亡。

接下来，我们在HT-1080细胞中进行了第二次erastin抗性筛选，通过使用严格的确认管道，鉴定了六个高信度基因，每个基因至少有两个独立的shRNA支持，这些基因在HT-1080和CALU-1细胞中都是诱导铁死亡所必需的：核糖体蛋白L8(RPL8)、铁反应元件结合蛋白2(IREB2)、ATP合成酶F0复合亚单位C3(ATP5G3)、柠檬酸合成酶(CS)、四肽重复结构域35(TTC35)和酰辅酶A合成酶家族成员2(ACSF2)。与已建立的erastin诱导的铁死亡对CHX和DFO敏感的本质一致，RPL8是编码翻译所需的60S核糖体亚基的一个组成部分，而IREB2是编码铁代谢的主要调节因子。我们进一步验证了这些结果，表明shRNA介导的 IREB2和IREB2负调控因子FBXL5的沉默导致了已知的铁吸收、代谢和储存基因TFRC、ISCU、FTH1和FTL的表达以及erastin敏感性的交互变化。 这些结果为筛查和确认程序的质量提供了信心。为了建立这些结果在HT-1080和CALU-1细胞中的普适性，我们观察了这些基因在HT-1080、CALU-1和另外6个细胞株中的沉默效果。通过使用每个基因的最有效发夹(由HT-1080细胞中mRNA沉默水平定义)沉默这六个高置信度基因，通过细胞系组合可使79%(38/48)的shRNA获得R20%的挽救。因此， 这些基因似乎是erastin诱导的铁死亡广泛需要的。 接下来，我们测试了这些基因的沉默是否特定地减弱了erastin诱导的铁死亡，或者更广泛地调节了各种致死效应。沉默这六个基因可以防止Erastin诱导的铁死亡(6/6个发夹的R40%挽救)，但不能防止STS、鱼藤酮、雷帕霉素、蛋白酶体抑制剂MG132、DNA损伤剂喜树碱或Ca2+依赖的ATP酶抑制剂thapsigargin(0/6个发夹的R40%挽救)诱导的细胞死亡/细胞抑制。 总而言之，这些数据支持这样一种假设，即与其他形式的细胞死亡相比，一个独特的遗传网络控制着erastin诱导的铁死亡 。

ACSF2和CS都与线粒体脂肪酸代谢的调节有关，我们想知道这一过程是否会导致铁死亡。在癌细胞中， 脂肪酸的合成部分依赖于谷氨酰胺(Gln)到α-酮戊二酸的代谢 ，这一过程可以被小分子转氨酶抑制剂氨基氧乙酸(AOA)抑制。在同时含有葡萄糖和谷氨酰胺的细胞培养液中， 我们发现AOA(2 MM)可以将HT-1080和BJeLR细胞从Erastin诱导的铁死亡中解救出来 ，类似于沉默CS和ACSF2的效果。在AOA处理的HT-1080细胞中，通过与α-酮戊二酸二甲酯(DMK)共同孵育恢复了erastin的致死性，DMK提供了下游代谢物，其从Gln的产生被AOA阻断。二氯乙酸(DCA)是一种不相关的线粒体功能调节剂，不会直接影响Gln代谢，但对Erastin诱导的铁死亡没有影响。 这些结果表明，依赖于Gln、CS和ACSF2的脂质合成途径可以提供铁死亡所需的特定脂质前体 。

我们最终的目的是研究体内铁死亡的潜在作用，因此我们试图找出一种有效和特异的药物样小分子抑制剂来抑制这一过程。为了克服许多单个小分子收藏的固有限制，我们组装了一个由9,517个小分子组成的自定义筛选文库，这些小分子来自3,372,615个商业可获得化合物的起始池，这些化合物根据药物的相似性、溶解性、支架多样性和其他参数在硅胶中过滤。对这个铅优化化合物(LOC)文库的筛选和随后的确认研究确定了一种化合物，我们将其命名为铁抑素-1(Fer-1)， 它是对erastin诱导的HT-1080细胞(EC50=60nM)中铁死亡最有效的抑制剂。 据我们所知，Fer-1的活性在任何生物系统中都没有报道。我们进行了Fer-1的全合成， 并用这一材料证实了Fer-1的活性，并证明它特异性地抑制了RSL诱导的死亡，但不能抑制其他氧化致命化合物和凋亡诱导剂诱导的细胞死亡 。接下来我们试图确定Fer-1的作用机制， Fer-1不抑制细胞外信号调节激酶(ERK)的磷酸化或阻止HT-1080细胞的增殖，这表明它不抑制MEK/ERK途径，不螯合铁，也不抑制蛋白质的合成 。然而， FER-1确实阻止了Erastin诱导的胞浆和脂质ROS的积累 。此外，与阳性对照抗氧化剂Trolox类似， Fer-1在无细胞条件下很容易氧化稳定的自由基2，2-二苯基-1-苦基肼(DPPH)，这是内在抗氧化潜力的测试 。 用伯芳胺取代硝基(SRS8-24)或消除N-环己基(CA-1)破坏了Fer-1的抗氧化能力 以及它防止erastin(10 MM)诱导HT-1080细胞死亡的能力。因此，Fer-1需要这两种芳香胺来防止RSL诱导的死亡，这一功能似乎与其清除自由基的能力有关。我们的结果提示脂质ROS在Eastin诱导的死亡中起关键作用。因此， 我们假设Fer-1是一种脂质活性氧清除剂，N-环己基部分在生物膜中起到亲脂性锚定的作用。 与这一假设一致的是，在N-取代环状部分的碳数系统变化的一系列10个FeR-1类似物中，我们观察到预测的亲脂性(辛醇-水分配系数，logP)与每个分子的擦除死亡抑制能力之间存在显著的相关性(Spearman R=085p=0002)。在这些类似物中，我们观察到预测的亲脂性(辛醇-水分配系数，logP)与每个分子的erastin-死亡抑制能力之间存在显著的相关性(Spearman R=085p=0002)。值得注意的是，SRS8-72，一种Fer-1类似物，用N-环丙基代替N-环己基，在防止死亡方面比Fer-1弱一个数量级，但在无细胞DPPH试验中仍保持了同等的固有抗氧化能力，潜在的可能是促进Fer-1在脂质膜内的拴系，而不是影响该分子的内在抗氧化潜力。

有趣的是，仅靠脂质分配似乎不足以解释Fer-1的效力。 FER-1具有类似的预测亲脂性，但比两种典型的亲脂性抗氧化剂(Trolox和丁基羟基甲苯[BHT])具有更强的erastin抑制效力 ，同时比两种代表性的可溶性抗氧化剂(TIron和Tempo)亲脂性和效力都要强得多。曲洛克斯和BHT都是酚类抗氧化剂，而Fer-1含有芳香胺。我们假设，这种差异可能赋予Fer-1一个独特的自由基反应性轮廓，使其更好地适应RSL机制。

在癫痫、中风和其他创伤情况下发生在神经系统中的激毒性细胞死亡被描述为一个氧化的、铁依赖的过程。我们推测神经死亡可能与erastin诱导的铁死亡有关。我们通过使用大鼠器官型海马切片培养(OHSC)模型验证了这一假设，该模型通过保留抑制性和兴奋性神经元连接及其支持细胞(包括星形胶质细胞和小胶质细胞)的完整性，与活体中的海马非常相似。OHSCs已被证明是铅化合物鉴定和验证的理想复杂制剂，能够预测体内疗效。OHSC用致命的兴奋性刺激(5 mM L-谷氨酸，3小时)治疗，模拟中风和神经退行性疾病的后果。这些切片与谷氨酸和溶剂单独孵育，或与谷氨酸+Fe1(2 MM)、铁螯合剂CPX(5 MM)或N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂MK-801(10MM)共同孵育。在谷氨酸治疗结束24小时后，我们分析了这些复合处理对作为细胞死亡指标的碘化丙啶(PI)摄取的影响，这些区域位于OHSCs的三个确定的区域：齿状回(DG)、CA1和CA3。双因素方差分析显示，脑区因素(F2，75=1923，p<00001)和综合治疗因素(F4，75=678p<00001)均有显著性差异。着眼于复合治疗效果，Bonferroni后测表明，谷氨酸诱导了脑组织所有三个区域的显著细胞死亡，而与Fer-1、Cpx或MK-801联合处理后，这种死亡明显减弱，且程度几乎相同(P<0001)，但DG内除谷氨酸+MK-801外，其他所有相互作用均显著减弱(图5B-5E)。这些结果表明，谷氨酸诱导的OHSCs死亡和Erastin诱导的癌细胞死亡具有共同的核心致死机制，可以被铁螯合或Fer-1抑制。

CPX和Fer-1抑制Erastin诱导的癌细胞死亡和谷氨酸诱导的OHSCs毒性，这与常见的铁和ROS依赖的死亡执行机制一致。我们想知道这两个过程是否也可以共享任何启动死亡的机制。谷氨酸诱导的脑细胞死亡可以通过离子型谷氨酸受体的钙内流和Na+非依赖性的胱氨酸/谷氨酸逆向转运体系统XCT。钙螯合剂BAPTA-AM、Fura-2和EGTA对Erastin诱导的死亡没有影响，排除Ca2+内流在这一过程中的作用。然而，我们观察到erastin和系统XCT的特异性抑制剂柳氮磺胺吡啶(SAS)的显著聚集。在HT-1080细胞中产生的19个氧化和非氧化致死分子的调控谱中。如果xct抑制可以引发铁死亡，然后通过另一种方式将这种代谢物提供给细胞，应该可以挽救死亡。 b-巯基乙醇(b-ME)可以绕过XCT通过另一种途径促进胱氨酸摄取 ，强烈抑制由erastin、SAS和谷氨酸诱导的HT-1080细胞死亡。正如这些结果预测的那样，SAS和Erastin一样，表现为RSL化合物，尽管其效力比Erastin低得多,这仍然值得注意， 因为SAS是FDA批准的药物，以前没有显示出这种活性 。

XCT是一种由SLC7A11(XCT)和SLC3A2(4F2hc和CD98hc)组成的二硫键连接的杂二聚体 。xct抑制可以导致SLC7A11的补偿性转录上调。 与此一致，我们观察到在用erastin或SAS处理的HT-1080细胞中SLC7A11的显著上调 ， 这一效应可被b-ME抑制，但不能被DFO或Fer-1抑制 。带有两个独立的siRNA的siRNA介导的SLC7A11沉默使HT-1080细胞对Erastin诱导的死亡敏感，而将编码DDK标记的SLC7A11的质粒转染HT-1080细胞可保护HT-1080细胞免受erastin和SAS诱导的死亡。鉴于这些结果，我们直接检测了HT-1080细胞摄取胱氨酸的情况。Erastin(10MM)、谷氨酸(50 MM)和SAS(1MM)可阻断Na+非依赖性摄取胱氨酸，而RSL3对此过程无影响。擦除蛋白是如何抑制XCT亲和纯化数据的分析鉴定SLC7A5(LAT1，4F2lc和CD98lc)是在HRAS野生型BJeH和HRAS突变体BJeLR细胞的裂解物中被活性的erastin亲和类似物结合的唯一蛋白(图6G)。SLC7A5(和SLC7A11一样)是与SLC3A2结合形成不同底物选择性氨基酸转运蛋白的6条轻链之一。 SLC7A5/SLC3A2复合体(系统L)运输大量的中性氨基酸 。在用erastin(1 mM，25分钟)处理的123种人JurkatT淋巴细胞代谢物的图谱中， 观察到系统L底物水平非常显著的降低 ，而非系统L底物水平不变或增加。然而，与系统x的抑制不同的是，由于过量的谷氨酸(125mM)，使用过量的D-苯丙氨酸(125mM)抑制系统L(Kanai和Endou，2003)对erastin没有强烈的敏感性。总之， 这表明erastin抑制系统L介导的氨基酸摄取 ，但这并不直接导致铁死亡。相反， erastin与SLC7A5或SLC7A5/SLC3A2复合物的结合可能干扰SLC3A2/SLC7A11复合物在反式中对胱氨酸的摄取 。

XCT阻断抑制半胱氨酸依赖的谷胱甘肽(GSH)的合成，也抑制跨质膜半胱氨酸氧化还原穿梭，这两种作用都会损害细胞的抗氧化防御，从而促进有毒ROS的积累。 在排除了线粒体等作为Erastin处理细胞中诱导死亡的ROS的来源后， 我们检查了烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶(NOX)超氧化物产生酶(NOX1-5，DUOX1，2)家族的作用 ，该家族在几个RAS突变肿瘤中上调。典型的NOX抑制剂二苯基碘(DPI)、NOX1/4特异性抑制剂GKT137831和NADPH生成戊糖磷酸途径(PPP)的抑制剂6-氨基烟酰胺(6-AN)可强烈抑制Erastin诱导的CALU-1细胞铁死亡。在CALU-1细胞中，Erastin诱导的铁死亡被典型的NOX抑制剂DPI、NOX1/4特异性抑制剂GKT137831和NADPH生成戊糖磷酸途径的抑制剂6-氨基烟酰胺(6-AN)强烈抑制。鉴于CALU-1细胞表达NOX1的水平比NOX4高得多，NOX1最有可能在这些细胞中介导观察到的NOX依赖的致死效应。此外，shRNA介导的两种PPP酶，葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)和磷酸甘油脱氢酶(PGD)的沉默，也可以与沉默VDAC2一样防止Erastin诱导的CALU-1细胞铁死亡。 6-AN还可以阻止BJeLR细胞的死亡和ROS的产生，这表明这一途径在这些细胞类型中发挥了重要作用 。另一方面， NOX和PPP抑制剂在防止erastin诱导的HT-1080细胞铁死亡方面只有部分效果 (图7B)，这表明除了PPP/NOX途径之外，其他途径也可能对发病起作用。

本文结束，大佬的文章作为开山之作就是不一样，结合我看过的文献，基本上都没有超过这篇所讲述的范畴，看来考古确实比较重要，欢迎批评指正。

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