植物多酚（Plant polyphenol）又名植物单宁（Vegetable tannin），为植物体内的复杂酚类次生代谢物，具有多元酚结构，主要存在于植物的皮、根、叶、果中，在植物中的含量仅次于纤维素、半纤维素和木质素。人类对植物多酚的利用先于认识。最初只发现动物皮与某些植物用水一起浸泡后转变成革，而且这种革的特性来源于植物的“涩性”。真正认识这种植物的涩性物质则是在18世纪末期，并在1796年由Seguin首次提出“单宁”一词以表示植物水浸提物中能使生皮转变成革的“涩性”物质。1962年Bate Smith定义“单宁是分子量500～3000的能沉淀生物碱、明胶及蛋白质的水溶性酚类化合物”。之后，较多的工作集中于对植物单宁组分、结构以及基本性质的研究。后来人们发现，无论从化学、生物、药学等方面的活性作用，还是从应用领域来看，有效成分不仅仅限于上述定义中的“单宁”。1981年，Haslam根据单宁的分子结构及分子量提出“植物多酚”这一术语。它包括了单宁及与单宁有生源关系的化合物。从20世纪80年代后期开始，国内外从多个领域、多种角度对植物多酚开展了基础研究和应用研究。
1 几种比较常见的植物多酚类物质的组成及其理
化性质
11 茶多酚
茶多酚是茶叶中一类主要的化学成分。它含量高（占总干物质的18％～36％），分布广（植株各器官都有，但主要集中于嫩叶和芽），变化大（受内外因的影响最大），对茶叶品质的影响最显著，是茶叶生物化学研究最广泛、最深入的一类物质。
茶多酚又名茶单宁、茶鞣质，是茶叶所含的一类多羟基类化合物的总称。茶多酚为淡至茶褐色的粉末或晶体，易溶于温水、乙醇、甲醇、丙酮和乙酸乙酯，微溶于油脂，不溶于氯仿及苯等有机溶剂，有吸湿性，耐热性好，在160℃食用油中添加茶多酚，30min后茶多酚仅降减25％，食用油的过氧化值（PV值）几乎不变，而未添加茶多酚的食用油过氧化值则增大1倍。茶多酚有较好的耐酸性，在pH值2～7范围内均十分稳定，光照或pH大于8时易氧化聚合，遇铁离子生成绿黑色化合物。
111 黄烷醇类
茶叶中的黄烷-3-醇衍生物，俗称儿茶素类，大量存在于茶树新梢中，占茶叶干重的12％～24％，约为茶叶中多酚类总量的70％～80％。它们的结构至少包括A、B、C3个环核，酯化后，还有D环，是2-苯基苯并吡喃的衍生物。
112 花色素类
花色素的基本结构花色素苷元是羟基-4-黄烷醇，也是2-苯基苯并吡喃，环上的氢可被羟基或甲氧基取代，从而形成各种不同的花青素。
113 花黄素类
黄酮、黄酮醇及其衍生物统称花黄素类，是广泛分布于植物组织细胞中的一类水溶性色素。其母核结构是2-苯基苯并吡喃酮。
114 酚酸类
茶叶中含有多种酚酸和缩酚酸类化合物，后者多为没食子酸（3，4，5-三羟基苯甲酸）、咖啡酸、鸡纳酸的缩合衍生物。
12 葡萄多酚
葡多酚是一种植物多酚类活性物质，能溶于水，易溶于甲醇、乙醇等有机溶剂中。它广泛存在于葡萄籽、葡萄皮与果汁中。这类多酚由表儿茶酸等酚酸类、黄烷醇类、花色苷类、黄酮醇类和缩聚单宁等物质组成，其中以原花色苷的含量最为丰富，可以达到80％～85％，其他成分如儿茶素和表儿茶素的含量次之，大约为5％，葡多酚中各种成分含量的差异，使得它的颜色呈深玫瑰色至浅棕红色不等。在葡萄籽与葡萄皮中，葡多酚的含量较高，有资料表明，红葡萄的果皮中，多酚含量可达25％～50％，种籽中则可达50％～70％。所以现在国内外研究使用的葡多酚一般从葡萄籽中提取。
121 花色苷
花色苷配基或花色素为苯并吡洋的衍生物，具有阳离子的性质。花色素通常不太稳定，在葡萄中主要以糖苷形式存在。葡萄酒中的花色苷类化合物主要来源于葡萄皮，随发酵时间的延长，其含量会相应的增加。
122 黄酮醇以及黄烷酮醇类
以酮形式存在的类黄酮类有黄酮、黄烷酮、黄烷酮醇等4种。葡萄或葡萄酒除含有黄酮醇类外几乎不含黄酮和黄烷酮，由于此类化合物较容易水解，于是经常以配基形式存在。在黄酮醇类中，以槲皮酮糖苷含量最多，还含有少量的莰非醇和杨梅黄酮的糖苷化合物。此外，还含有微量的黄烷酮醇类，如3位结合鼠李糖苷的二氢莰非醇和二氢槲皮苷。
123 儿茶素类
葡萄中的儿茶素类主要为（+）-儿茶素和（-）-表儿茶素。此外，还含有少量的（+）-表儿茶素和（-）-表没食子儿茶素。儿茶素和表儿茶素的含量一般差不多，儿茶素有一定的苦味，但没有涩味。红葡萄酒中的儿茶素含量低于100mg/L，在白葡萄酒中更低。目前还没发现儿茶素有糖苷形式存在。
124 原花色素或缩和单宁类
原花色素化合物本身无色或有点茶褐色，在酸性以及加热条件下，其c-c键结合会开裂形成诸多红色花色苷色素，特别是矢车菊素。另外，也会产生大量的表儿茶素和少量的儿茶素。原花色素类化合物是葡萄籽及果皮中的主要成分物质。
125 白藜芦醇
白藜芦醇是主要的活性物质，它有2种异构体，即顺式白藜芦醇和反式白藜芦醇，红葡萄酒中以反式白藜芦醇为主。葡萄酒中的白藜芦醇受葡萄品种、葡萄生长环境、酿酒工艺以及葡萄被微生物感染程度等因素的影响。白藜芦醇主要存在于葡萄皮中，因此葡萄皮发酵时间长短是决定白藜芦醇含量的主要因素。
13 苹果多酚
苹果多酚为棕红色粉末，其20％的水溶液呈红褐色；液状及粉状苹果多酚产品均略带苹果的风味，稍带苦味，易溶于水和乙醇。苹果多酚中，以绿原酸为主的酚羧酸类约占25％，儿茶素、表儿茶素、没食子酸等单体约占15％，根皮苷、根皮素、对香豆酸、二氢查耳酮、槲皮苷等约占10％，原花色素类约占50％。
2 生物学活性及作用机理
21 茶多酚的生物学活性
211 抗氧化
茶多酚的抗氧化作用主要表现在：直接清除活性氧自由基，抑制脂质过氧化反应，整合金属离子，激活细胞内抗氧化防御系统。
212 抗肿瘤
据国内外文献报道，茶多酚在活体外表现为抗突变作用，能抑制啮齿类动物由致癌物引发的皮肤、肺、前胃、食道、十二指肠、结肠和直肠肿瘤等。茶多酚抑制肿瘤的机理主要有：抗氧化，清除自由基；阻断致癌物的形成和抑制机体内的代谢转化；抑制具有促癌作用的酶的活性；提高机体的免疫力；抑制肿瘤细胞DNA的生物合成。
213 抗菌
茶多酚作为一种广谱、强效、低毒的抗菌药物已被世界许多国家学者所公认。在众多的抗菌试验中，人们发现茶多酚对普通变形杆菌、金色葡萄球菌、表皮葡萄球菌等许多致病菌，尤其是对肠道致病菌具有不同程度的抑制和杀伤作用。茶多酚的抗菌机制，主要有以下3种方式：①破坏细菌细胞膜的脂质层，使细菌发生形态学改变；②抑制有害细菌分泌毒素的活性；③抑制有害细菌的侵染。茶多酚一方面对肠道内细菌有十分强大的杀伤和抑制作用，另一方面对肠道内有益菌却起着保护作用，如能促进肠道内双歧杆菌的生长和繁殖，改善机体肠道内微生物结构，提高肠道免疫功能，对增进健康有积极作用。
214 抗病毒
茶多酚不仅是一种较广谱的抗菌药物，同时对病毒也具有较强的对抗作用。岛村忠藤发现，绿茶和红茶的提取物具有抑制甲、乙型流感病毒的作用。瑞士也有研究表明儿茶素对人体呼吸系统合孢体病毒（RSV）有抑制作用。茶多酚对于胃肠炎病毒、A型肝炎病毒、植物病毒也有较强的对抗抑制作用。
22 葡萄多酚的生物学活性
221 抗氧化剂
具有较强的抗氧化性，能通过抑制低密度脂蛋白（LDL）的氧化而有助于防止冠心病、动脉粥样硬化的发生。由于多不饱和脂肪酸的氧化而导致LDL性质的改变是促进动脉粥样硬化的重要因素。氧化作用影响到LDL的载脂蛋白，改变了LDL的生理化学和生物活性性质，因此，被氧化的LDL失去了被特定的受纳体识别的性质，不能进行正常的分解代谢。葡萄酒中的多酚类物质，能够保护LDL颗粒不发生形态的改变，从而保证了LDL正常的代谢。更进一步的研究表明，这些物质能保护LDL上与细胞膜结合的特定位点上的氨基酸残基。因此，葡萄酒中的多酚类物质能够抑制LDL的氧化，从而防止动脉粥样硬化等疾病的发生。
222 抗癌
大量的流行病学研究与动物试验表明，多酚类物质能阻止和抑制癌症的发生。作为一种抗氧化剂和抗诱变因素，多酚类物质能使致癌物毒性降低或消失，它还能通过诱导细胞分化抑制癌症的发展，对癌症发展的3个阶段具有抑制作用。
223 抗发炎
炎症反应时，致炎物或炎症介质可诱导或增加局部NO的合成与释放，大量的NO会促进炎症反应。肿瘤坏死因子（TNF-α）是一种重要的炎性细胞因子，参与炎症反应，当患有感染、创伤及免疫性疾病时，TNF-α有不同程度的升高。在巨噬细胞中，由脂多糖诱导的TNF-α和NO的过量合成可以被槲皮酮抑制。诱生型一氧化氮合酶可以在不同的细胞中得到表达，在巨噬细胞中，它可以被细菌内毒素脂多糖（LPS）等发炎因子诱导。前列腺素（PGs）作为调节剂在发炎过程中也起着重要的作用。环加氧酶（COX）能将花生四烯酸转变成PGs。在发炎和免疫应答中，COX和iNOS的异构体负责生产出大量的PGs和NO，细胞内过多的NO，会导致细胞毒性和组织的破坏。白藜芦醇能够抑制iNOS的活性，降低一氧化氮合酶的基因表达和酶活性，这种作用与白藜芦醇抗肿瘤和发炎的性质有关。
224 抗血小板凝聚
血小板的凝聚与花生四烯酸的代谢产物血栓素（T×A2）和前列腺环素（PGI2）密切相关。T×A2是目前发现的最强的收缩血管物质和最强的血小板聚集剂之一。PGI2则是最强的血小板聚集抑制剂之一。
23 苹果多酚的生物学活性
231 抗氧化
苹果多酚作为一类氧化还原电位很低的还原剂，具有很强的供氢能力，H+与羟基自由基（·OH）结合，能使之还原为惰性化合物或较稳定的自由基，从而清除体内过多的有害自由基。
232 抑菌
苹果提取物中的酚类物质主要为原花青素，此外，还含有酚酸、茶素、表儿茶素、黄酮类等物质。试验证明，苹果多酚提取物对芽孢杆菌、枯草杆菌、大肠杆菌、假单胞菌均有很强的抑制作用，且对革兰氏阴性菌的抑菌效果强于革兰氏阳性菌。但对实验用酵母，霉菌无抑制作用。苹果多酚提取物对芽孢杆菌、枯草杆菌、大肠杆菌、假单胞茵的最低抑制浓度均为01%。其抑菌活性热稳定性较强，且在pH值5～6及低于03mol/L的无机盐环境中抑菌效果最佳。
233 抗癌
苹果果肉的抗癌细胞增殖能力已经得到验证。但是，果肉的抗痛细胞增殖能力较差，在大多数情况下，如果在果肉提取物长期作用下也能慢慢地抑制癌细胞增殖。大量研究已经表明原花青素对癌细胞增殖有抑制作用。解热镇痛抗炎药：
又称为非甾体抗炎药(NSAIDs)
一类具有解热、镇痛，而且大多数还有抗炎/抗风湿作用的药物
一、分类
1水杨酸类：阿司匹林、水杨酸钠等
2．苯胺类：对乙酰氨基酚、非那西丁。
3．吲哚基和茚基乙酸类：吲哚美辛。
4．芳基丙酸类：布洛芬。
5．芳基乙酸类：双氯芬酸。
6．烯醇类：吡罗昔康。
7，吡唑酮类：保泰松。
8．烷酮类：如萘丁美酮。
9异丁芬酸：舒林酸
二、共同作用机制
抑制体内环氧化酶（COX）活性，从而减少局部组织前列腺素(PGs)的生物合成
三、药理作用
1解热作用
特 点：
1）仅使高热体温降至正常,对正常体温无影响。
2）仅影响散热过程,不影响产热过程，不能从根本上解决问题
3）解热机制是抑制下丘脑体温调节中枢环氧酶(前列腺素合成酶)活性,从而抑制前列腺素(PG)的合成。
2镇痛作用
特点：
1）为非麻醉性(非成瘾性)镇痛药,无欣快感、耐受性、呼吸抑制。
2）镇痛强度弱于哌替啶,对慢性钝痛有效,对创伤性剧痛、内脏绞痛无效。可用于关节炎、粘液囊炎、肌肉血管起源疼痛、牙痛、痛经、癌症骨转移痛
3）镇痛作用部位主要在外周。
4）镇痛机制是抑制局部PG合成,减轻PG致痛作用，且降低痛觉感觉器对缓激肽致痛作用的敏感性。
3抗炎作用
大多数解热镇痛药都有抗炎、抗风湿作用，即药物能使炎症的红、肿、热、痛反应减轻或消退，其抗炎作用亦是与抑制外周前列腺素合成有关
苯胺类几乎无抗炎作用
NSAIDs可抑制PG合成酶,减少血栓烷 A2(TXA2)形成,从而抑制血小板聚集和血栓形成。
对肿瘤的发生、发展及转移可能均有抑制作用。抗肿瘤作用除与抑制PGs的产生有关外，还与其激活caspase-3和caspase-9，诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞增殖，以及抗新生血管形成等有关。
尚有预防和延缓阿尔茨海默病发病、延缓角膜老化等作用。
四不良反应
PGs在体内同时具抑制胃酸分泌、保护胃黏膜、调节肾血流、增加肾小球滤过率、抑制血小板聚集等作用
不良反应就是由于抑制了PGs的这些反应而发挥作用
1消化道反应：最常见，包括恶心、呕吐、出血和溃疡等，口服前列腺类似物如枸橼酸铋可减轻
原因：COX-1 被抑制
2皮肤反应：
第二大常见，以舒林酸、萘普生、甲氯酚酸和吡罗昔康多见，皮疹、荨麻疹、剥脱性皮炎等
3肾损害：水肿、慢性肾炎、肾衰等
4肝损伤
5心血管不良反应：高血压、心悸、心律不齐等
6血液系统－－粒细胞缺乏、再障
7中枢神经系统－－头晕、头痛、耳鸣
水杨酸类
阿司匹林(aspirin，乙酰水杨酸)
体内过程
口服易吸收,主要在小肠吸收
分布于全身组织包括关节腔、脑脊液和胎盘
肝脏代谢：<1g: 一级动力学消除
>1g: 零级动力学消除
碱化尿液，加速其排泄
药理作用及临床应用
1解热、镇痛、抗炎、抗风湿作用:
常用剂量（05g）：解热镇痛作用
临床应用：配成复方
（1）慢性疼痛：头痛、肌肉痛、神经痛、牙痛、关节痛、痛经等
（2）感冒发热
大剂量（3～5g）：抗炎、抗风湿作用 临床应用：风湿/类风湿性关节炎
控制急性风湿热症状及鉴别诊断首选药之一
2影响血小板功能：
小剂量（50～100mg）：预防血栓形成
大剂量：促进血栓形成
机制：小剂量：抑制血小板环氧酶,使血小板中
TXA2 (抗凝)
大剂量：抑制血管壁PG合成酶，PGI2合成
减少（促聚集）
临床应用：小剂量
⑴ 缺血性心脏病（心绞痛、心梗）
⑵ 一过性脑缺血，防止脑血栓形成
不良反应
1胃肠道反应：最常见，溃疡病禁用
合用米索前列醇可减少溃疡发生率
凝血障碍：
小剂量：抑制血小板环氧酶，抑制TXA2生成
大剂量：抑制凝血酶原形成－－VitK可预防
严重肝损害、有出血倾向患者及VitK缺乏者禁用
手术前一周停用
水杨酸反应：剂量≥5g/d
水杨酸反应：头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、视听力减退，严重者可出现过度呼吸、酸碱平衡失调、甚至精神错乱
急救：停药,碳酸氢钠静脉滴注
2过敏反应:荨麻疹、血管神经性水肿、过敏性休克
阿司匹林哮喘:抑制了环氧酶途径，使脂氧酶途径加强，白三烯生成过多所致
肾上腺素治疗无效
可用抗组胺药和糖皮质激素治疗
哮喘、鼻息肉及慢性荨麻疹患者禁用
3瑞夷(Reye)综合征：
病毒感染伴发热的儿童或青少年服
用阿司匹林可发生此征
表现：严重肝功能不良合并脑病
少见，但预后差，不宜用(<10y)
可用对乙酰氨基酚代替
4水杨酸反应 大剂量服用可出现眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、听力下降等症状。处理：停药, 并静滴碳酸氢钠, 以促进药物排泄。
复方阿司匹林（APC）：
阿司匹林+非那西丁+咖啡因
苯胺类
对乙酰氨基酚(扑热息痛)
解热镇痛作用强，无明显抗炎作用
抑制中枢PG合成酶,对外周环氧酶没有明显作用
对胃肠刺激较小,不引起胃肠出血
临床应用：各种慢性疼痛：
感冒发热：小儿退热首选
不良反应：过敏反应，肝坏死，肾损害，
高铁血红蛋白血症，溶血性贫血
吡唑酮类
保泰松
药理作用及机制:
抗炎抗风湿作用强
解热镇痛作用弱抑制PG生物合成
临床应用:
风湿性、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎
急性痛风：促进尿酸排泄
不良反应
胃肠反应: 溃疡病患者禁用
钠水潴留: 高血压、心衰患者禁用
过敏反应: 皮疹、剥脱性皮炎、粒细胞减少、再障等
肝肾损害: 肝、肾功能不全者禁用
甲状腺肿大及粘液性水肿:抑制甲状腺摄取碘
芳基乙酸类
吲哚美辛(消炎痛)
药理作用:
最强的PG合成酶抑制药之一
解热、抗炎作用强
临床应用:
仅用于其他药物不能耐受或疗效不显著者
急性风湿性及类风湿性关节炎
关节强直性脊柱炎、骨关节炎
癌性发热及其他不易控制的发热
不良反应
胃肠反应:食欲减退、恶心、腹痛、上消化道溃疡等
中枢神经系统:前额头疼、眩晕、精神失常
造血系统:粒细胞减少、血小板减少、再障
过敏反应:皮疹、哮喘
禁忌症
妊娠、哺乳期妇女、儿童
精神失常
溃疡病
癫痫、帕金森病
肾病
“阿司匹林哮喘”者禁用
芳基丙酸类
口服吸收迅速
血浆蛋白结合率高，可缓慢进入滑膜腔，并在此保持高浓度
有效的PG合成酶抑制药：抗炎、解热及镇痛作用
临床应用：风湿性及类风湿性关节炎、解热镇痛
优点：胃肠反应较轻，易耐NSAIDs药理学研究概况
王喜龙① 张文亮②
（①甘肃中医学院 甘肃 兰州 730000 ②甘肃中医学院 甘肃 兰州 730000）
〔摘要〕 目的:介绍非甾体抗炎药物的药理学机理和临床应用现状。方法:通过查阅文献、综述非甾体抗炎药物的药理作用。结果:非甾体抗炎药物是通过抑制前列腺素环氧化酶，阻止花生四烯酸转化 而发挥作用。临床用于关节炎、风湿性疾病、抗肿瘤等方面。结论:合理选用非甾体抗炎药物，并注意其不良反应的发生依赖于对其作用 机理的进一步研究
〔关键词〕 非甾体抗炎药物 药理 临床应用 PGs
0引言
非甾体类抗炎药（nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs）具有解热、消炎、止痛等功效，能缓解疾病症状，对疾病的进程乃至预后发挥着至关重要的作用，临床上的需求量十分巨大，而且现有NSAIDs药物副作用明显，不良反应多，所以NSAIDs研究现状 药效学 药动学 给药方案 临床应用 不良反应等多个方面也越来越受到临床医师、药师、患者、社会的关注。
1 NSAIDs药物研究现状
NSAIDs 的分类及代表药物自1899年阿司匹林问世以来，已有100余种NSAIDs 用于临床，成为治疗R A 、O A 以及各种轻到中度疼痛的一线用药，其中不少已成为非处方药。
11 NSAIDs分类
111 照其化学结构分为八大类 (1)水杨酸类（阿司匹林）；(2)丙酸类（布洛芬）；(3)苯乙酸类（双氯芬酸）；(4)吲哚乙酸类（吲哚美辛）；(5)吡咯乙酸类（托美丁）；(6)吡唑酮类（保泰松）；(7)昔康类（吡罗昔康）；(8)昔布类（塞来昔布、罗非昔布等）。此外，还有一些药物未能归入这八类，如尼美舒利、萘丁美酮等。按照其半衰期长短可分为长效药物（吡罗昔康、萘丁美酮等）和短效药物（布洛芬、双氯芬酸钠等）。
112 目前更为临床医师推崇的是根据NSAIDs对COX的选择性不同进行分类，可将COX抑制剂分为三类：（1）COX- 1 选择性抑制剂：代表药物是小剂量阿司匹林；（2）COX 非特异性抑制剂：代表药物包括大剂量阿司匹林、布洛芬、萘普生、吲哚美辛，以及吡罗昔康（Piroxicam）、伊索昔康（Isoxicam）、美洛昔康（Meloxicam）、替洛昔康（Tenoxicam ）、异丁昔康（Ibupoxicam ）、安吡昔康（Ampiroxicam）、屈昔康（Droxicam）、舒多昔康（Sudoxicam）等；（3）C O X - 2 选择性抑制剂：代表药物包括塞来昔布（Celecoxib，Celebrex，西乐葆）、罗非昔布（Rofecoxb,Vioxx，万络）、伐地昔布（Valdecoxib，Bextra）、帕瑞昔布（Parecoxib，Dynastat）以及鲁米昔布（Lumiracoxib，Prexige）。
12 剂型
121口服剂型 一般存在较大不良反应 经研究证实，NSAIDs可引起胃肠道、肾脏损伤等不良反应，特别在中老年人较为突出，因此亦应慎用。
122注射剂 注射要用注射针穿刺皮肤，将药液注入体内，由于吸收过程短或根本没有吸收过程，一旦发生不良反应，反应的严重程度往往比口服药物或其他剂型要大，经研究证实，注射剂发生不良反应的数量也要比口服要多。
123乳胶剂(外用剂型) 可直接作用于患处，在局部靶组织发挥疗效，安全方便、刺激小且可持续发挥药效48h。如：吡罗昔康透皮控释贴片
124 前体药 无活性的NSAIDs前体，对胃肠粘膜的生理性PGs的合成影响较小，故不良反应发生率较低，萘丁美酮即是一种无活性的前体药，据报道该药的不良反应较双氯芬酸、吡罗昔康等明显减少〔1〕。
125 复方制剂 根据NSAIDs不良反应的发生机制，将防治NSAIDs 不良反应的药物与其制成复方制剂，可减少该药的不良反应，如奥湿克(arthrotec)每片含双氯芬酸50 mg和米索前列醇(misoprostol)200 μg，治疗类风湿性关节炎的疗效与单用双氯芬酸相同，但胃肠道不良反应发生率较后者明显降低〔2〕。
2 NSAIDs 的药效学研究现状
21 NSAIDs作用机制
211 环氧化酶及其同工酶 NSAIDs的作用机制主要是通过抑制前列腺素(PG s)环氧化酶，阻止花生四烯酸转化为PGs而发挥抗炎、止痛和解热作用〔1〕。现已知 环氧化酶有两种异构体 即：环氧化酶-1(COX-1)和环氧化酶-2(COX-2) 。COX-1为要素性蛋白，它是维持人体生理需要的要素酶，该酶促进生理需要的PGs合成， 具有调节外周血管阻力，维持肾血流量，保护胃粘膜及调节血小板聚集等功能。COX-2为诱导性蛋白，其最显著的特性是无异常刺激极少在细胞中出现，但当单核细胞、巨噬细胞、纤维母细胞、血管平滑肌或内皮细胞等细胞接触了内毒素、脂多糖、TN F、IL-1等致炎因子或细胞因子后，这些细胞经诱导可产生大量的COX-2，进而促进组织大量合成致炎性PGs，引起组织的炎症反应。目前多数学者认为对COX-1和COX -2作用的不同是NSAIDs药理作用和不良反应的主要原因〔1,3〕。对COX-1的抑制作用越强，导致消化道、肾等不良反应就越大；而对COX-2的抑制作用越强，其抗炎、镇痛 效果就越显著。常用IC50来表示抑制酶活性所需的药物浓度，即抑制50%酶活性所需 的药物浓度。人们常将NSAIDs对COX-1和COX-2的选择性抑制作用强弱用IC 50 COX-2/COX-1的比值来表示，该比值越大，说明其对COX-1的选择性抑制作用越强 ，该药的不良反应亦越大，反之亦然。吲哚美辛、阿司匹林、吡罗昔康等对COX-1的抑制作 用较强，不良反应的发生率较高；而布洛芬、双氯芬酸、萘丁美酮、 美洛昔康、尼美舒利、Celecoxib等对COX-2有选择性抑制作用，不良反应较少发生〔1,3〕。
212 对脂氧化酶的抑制作用 众所周知，花生四烯酸经两种酶代谢，一为C OX，另一为脂氧化酶(lipoxygenase，LOX)。在NSAIDs抑制COX的活性，阻断PGs的生物合成 的情况下，LOX催化的代谢产物-白三烯(Leurotriens，LTs)的生成将相对增加，LTs亦为一 类重要的致炎物质〔1〕，目前已知某些NSAIDs如齐留通(zileuton)对脂氧化酶有 较强抑制作用，可减少其代谢产物-白三烯的生成；替美加定、替尼达普等对COX和LOX有 双重抑制作用，有较好的抗炎镇痛作用。
213 对炎症细胞的功能与氧自由基产生的抑制作用 某些NSAIDs能抑制与中性粒细胞结合的磷脂酶A2和磷酯酶C以及超氧阴离子的生成；抑制中性粒细胞活化和T、B淋巴细胞增殖；抑制溶酶体酶和5-羟色胺的释放〔1〕。
22 NSAIDs药理作用
NSAIDs化学结构不同，但都通过抑制前列腺素的合成，发挥其解热、镇痛、消炎作用。
221 解热作用 NSAIDs通过抑制中枢前列腺素的合成发挥解热作用,这类药物只能使发热者的体温下降,而对正常体温没有影响。解热药仅是对症治疗，体内药物消除后体温将会再度升高，故对发热病人应着重病因治疗，仅高热时使用。
222 镇痛作用 NSAIDs产生中等程度的镇痛作用，镇痛作用部位主要在外周。对各种创伤引起的剧烈疼痛和内脏平滑肌绞痛无效。对慢性疼痛如头痛、关节肌肉疼痛、牙痛等效果较好。在组织损伤或炎症时，局部产生和释放致痛物质，同时前列腺素的合成增加。前列腺素提高痛觉感受器对致痛物质的敏感性，对炎性疼痛起放大作用。同时PGE1、PGE2和PGF2α是致痛物质，引起疼痛。NSAIDs的镇痛机理是：①抑制前列腺素的合成；②抑制淋巴细胞活性和活化的T淋巴细胞的分化，减少对传入神经末梢的刺激；③直接作用于伤害性感受器，阻止致痛物质的形成和释放。
223 消炎作用 大多数的NSAIDs具有消炎作用。NSAIDs通过抑制前列腺素的合成，抑制白细胞的聚集，减少缓激肽的形成，抑制血小板的凝集等作用发挥消炎作用。对控制风湿性和类风湿性关节炎的症状疗效肯定
224其他作用 NSAIDs通过抑制环氧化酶而对血小板聚集有强大的。不可逆的抑制作用，NSAIDs对肿瘤的 发生发展及转移可能均有抑制作用。抗肿瘤作用除与抑制PGs的产生有关外，还与其激活caspase-3和caspase-9,诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞怎知，以及抗新生血管形成有关。此外尚有预防和 延缓阿尔茨海默病发病，延缓角膜老化等 作用
3 NSAIDs药动学及给药方案研究进展
31 NSAIDs药动学特点
（1）吸收：口服后主要在胃肠道粘膜吸收，小部分在胃，1-2H后血药浓度达峰值，其他途径吸收迅速(2)分布：吸收后迅速被胃黏膜，血浆，红细胞及肝中的酯酶水解而分布至全身的组织包括关节腔，脑脊液和胎盘(3)代谢：大部分在肝内氧化代谢(4)排泄:其代谢 产物大部分经尿排除，尿液PH值的变化对排泄量影响很大
32 NSAIDs的一般给药方案
（1）诊断 严格掌握NSAIDs的适应症，防止滥用，尽量避免不必要的大剂量长期应用，以最大限度降低和避免不良反应的产生。小剂量能解决问题的，绝不用大剂量，避免重复用药。（2）．应用NSAIDs患者应定期检查血常规及大便潜血。治疗前及治疗期间应检查肾功能，一旦肌酐清除率下降应立即停药。（3）．既往有溃疡病，应慎用或避免使用NSAIDs。（4）．老年人慎用，必须详细了解老年人的病史及用药史以便制定合理的用药方案。 （5）．合理选用不良反应小的品种 剂型和给药途径。（6）选择合适的饮食
4NSAIDs临床应用和不良反应
41NSAIDs临床应用
NSAIDs目前仍是治疗类风湿性关节炎、骨性关节炎、强直性脊柱炎等的主要药物；短期常用于解热及各种疼痛的镇痛。此外，近年来不少学者还将NSAIDs用于下列疾病的防治。
411在肿瘤防治方面 除了对癌性疼痛有一定的止痛作用外，目前已发现NSAIDs对肿瘤的发生、发展及转移均有抑制作用，并且与其他抗肿瘤药物有协同作用。体外 实验表明〔5〕：肿瘤细胞能产生大量PGE-2，而且随着肿瘤的生长增殖，PGs水平逐渐升高，NSAIDs能抑制体外培养的肿瘤细胞的生长，经NSAIDs处理的动物对诱癌物质如 甲基氧化偶氮甲醇等有一定的抗致癌作用。经NSAIDs预处理的瘤细胞，在毛细血管中的迁移 能力以及在病人体内的播散能力均较未经NSAIDs预处理的瘤细胞低
412 治疗Alzheimer病(alzheimer's disease，AD)
长期服用NSAIDs可使A D的发病率明显降低，有研究表明长期应用NSAIDs对65岁以上的老年人认知功能有保护作用〔1〕。其机制可能与NSAIDs的良好抗炎作用及抗血栓作用有关。
413 防治心血管疾病 有报道，利用阿司匹林和抗血小板聚集作用能使急性心肌梗死、脑卒中的高危人群发生血栓性疾病的发病率较对照组减少27%，不良反应极少发生，还可用于周围血管性疾病的治疗和心脏手术后血栓的防治〔4〕。
414 其他方面 有报道，某些NSAIDs可治疗家族性肠息肉病〔1〕 。 前列腺素产生过多是导致习惯性流产的主要原因之一，因此服用NSAIDs可防治流产〔1〕
42 NSAIDs不良反应
NSAIDs的药理作用机制主要是通过抑制COX，减少炎性介质PGs的生成，产生抗炎、镇痛、解热的作用。和其他任何药物一样，NSAIDs在发挥治疗效果的同时，也会产生一些与用药目的无关的有害反应，即药物不良反应。NSAIDs的不良反应主要表现在以下多个方面。[1,3]
421胃肠道不良反应：可出现上腹不适、隐痛、恶心、呕吐、饱胀、嗳气、食欲减退等消化不良症状。长期口服非甾体抗炎药的患者中，大约有10％～25％的病人发生消化性溃疡，其中有小于1％的患者出现严重的并发症如出血或穿孔。
422肝脏不良反应：在治疗剂量下，能导致10％的患者出现肝脏轻度受损的生化异常，但谷丙转氨酶明显升高的发生率低于2％。
423神经系统不良反应：可出现头痛、头晕、耳鸣、耳聋、弱视、嗜睡、失眠、感觉异常、麻木等。有些症状不常见，如多动、兴奋、幻觉、震颤等，发生率一般小于5％。
424泌尿系统不良反应：可引起尿蛋白、管型，尿中可出现红、白细胞等，严重者可引起间质性肾炎。长期或大量使用NSAIDs可使肾脏合成的PGs尤其是PGE 1受到抑制，PGE1是肾脏的肾素-血管紧张素调节介质，对肾血流动力学与机体的水盐平,在一项多中心的临床研究中，长期口服NSAIDs的患者肾脏疾病发生的风险率是普通人群的21倍。[6]
425血液系统不良反应：部分NSAIDs可引起粒细胞减少、再生障碍性贫血、凝血障碍等。
426过敏反应：特异体质者可出现皮疹、血管神经性水肿、哮喘等过敏反应。滥用可能会造成成瘾
427心血管系统不良反应：有研究发现，NSAIDs能明显干扰血压，使平均动脉压上升。另有报道，服用罗非昔布18个月后，患者发生心血管事件（如心脏病发作和中风）的相对危险性增加了。
428 其他不良反应 所有NSAIDs都有中枢神经系统反应，如头晕，头痛，嗜睡，精神错乱等。其他不良反应如耳聋，耳鸣，视力模糊，味觉异常心动过速和高血压等[1]
NSAIDs即为非甾体抗炎药，是一大类不含皮质激素而具有抗炎、解热、镇痛作用的药物。NSAIDs自阿司匹林于1898年首次合成后，100多年来已有百余种上千个品牌上市，而且在不断增加，新型的NSAIDs不断问世投入临床使用。时至今日，N S A I D s 的有效性和安全性一度受到了严峻的考验，合理选用非甾体抗炎药物，并注意其不良反应的发生依赖于对其作用 机理的进一步研究对于NSAIDs 的研究及认识尚待深化
参考文献
〔1〕药理学 杨宝峰主编 第七版 北京：人民卫生出版社 20081
〔2〕非甾体类抗炎药的研究进展刘敏 赵子剑 现代中医药2005年1期
〔3〕非甾体类抗炎药的常见不良反应及预防 韩爱强 中国乡村医药2008年8期
〔4〕非甾体类抗炎药与心血管疾病的研究进展 朱毓[1] 吴美华[2] 中国临床药理学与治疗学-2008年3期
〔5〕非甾体类抗炎药抗肿瘤作用及其机制研究进展 付剑江 陈晓光 国外医学：肿瘤学分册2004年1期
[6] 止痛药和非甾体类抗炎药肾损害 裴雯 胡昭 中国社区医师 2006年6期目录 1 拼音 2 英文参考 3 概述 4 疾病名称 5 英文名称 6 继发性痛经的别名 7 分类 8 ICD号 9 流行病学 10 继发性痛经的病因 11 发病机制 12 继发性痛经的临床表现 13 继发性痛经的并发症 14 辅助检查 15 继发性痛经的诊断 16 鉴别诊断 17 继发性痛经的治疗 18 预后 19 继发性痛经的预防 20 相关药品 附： 1 治疗继发性痛经的穴位 1 拼音
jì fā xìng tòng jīng
2 英文参考secondary dy enorrhoea
3 概述继发性痛经（secondary dy enorrhoea）是因盆腔器质性疾病导致的痛经。盆腔检查及其他辅助检查常有异常发现，可以找出继发痛经的原因。
继发性痛经常有不同的症状，伴腹胀，下腹坠，牵引痛常较明显。疼痛多在月经来潮前发生，月经前半期达高峰，以后减轻，直至结束。但子宫内膜异位症的痛经也有可能发生在初潮后不久。性生活的开始，可以降低痛经的发生率。
继发性痛经首先应找到原发病灶，注意与原发性痛经相鉴别。完整的病史，发病年龄、病情进展、病的性质、伴发症状等有助于鉴别诊断。
对继发性痛经者应告知先查明疾病再作处理，主要是针对病因进行治疗。
4 疾病名称继发性痛经
5 英文名称secondary dy enorrhoea
6 继发性痛经的别名acquired dy enorrhea；secondary dy enorrhea
7 分类妇科 > 痛经
8 ICD号N945
9 流行病学继发性痛经首次常发生在初潮后数年，生育年龄阶段多见。痛经的发生率在30%～80%，差别较大的原因是由于每个人疼痛阈值不同，临床上又缺乏客观的测量疼痛程度的方法，确切了解各种人群的发生率也比较困难。我国1980年全国抽样调查结果表明：痛经发生率为3319%，其中原发性痛经3606%，其余为继发性痛经。按痛经分度是：轻度446%、中度3881%、严重影响工作的重度为14%。
10 继发性痛经的病因继发性痛经常与盆腔器质性疾病有关，常见的继发性痛经有：子宫内膜异位症、子宫腺肌症、子宫内膜息肉、子宫肌瘤、黏膜下肌瘤、宫腔粘连、宫颈狭窄、子宫畸形、盆腔炎症（急性、慢性）、盆腔充血综合征、宫内节育器、处女膜闭锁、 横隔等。
初潮早或月经期长、经量多的妇女，痛经严重。服避孕药者，痛经发生率明显降低。
另有一些研究表明，特殊的职业及工作环境与痛经也有一定关系，长期接触汞、苯类化合物（即使是低浓度）的妇女，痛经发生率增加。寒冷的工作环境与痛经也有关。
11 发病机制前列腺素与继发痛经：研究表明有些子宫内膜异位症和子宫肌腺瘤等引起的继发性痛经患者体内也产生过多的PGs，也可能是痛经的原因之一。抗前列腺素合成制剂也有缓解痛经的作用。PGs和子宫内膜异位症疼痛机制间的确切关系仍在研究之中。正常子宫内膜、正常子宫肌层、异位子宫内膜、子宫肌瘤、正常卵巢和受影响的卵巢切片体外孵育，测培养液中6酮PGF1a（PGI2的一种代谢产物），TXB2（TXA2的一种代谢产物），PGE2和PGF2a的浓度，结果发现：异位子宫内膜组织的PGs的产生明显高于其他组，特别是6酮PGF1a，其在子宫内膜异位组织产生最多；在严重痛经和非痛经者组织，PGs的产生有显著的不同，尤其有严重痛经的肌腺瘤组织产生大量的6酮PGF1a。另有研究表明：实验动物被诱导发生子宫内膜异位症后，其腹腔液中的PGF2a浓度显著上升；子宫内膜异位症患者的腹腔液PGs浓度也比对照升高，提示PGFI2可引起子宫内膜异位症经期的痛觉过敏。此外，子宫肌腺症可引起严重的疼痛可能是子宫内膜组织与子宫肌非常靠近，PGs的定位吸收和活性增强。由于PGs在一些组织中调节炎症反应，异位子宫内膜植入部位周围的炎症反应可能是PGs调节的。
环氧化酶（C0X）是PGE2合成的限速酶，人的子宫内膜腺体含有高水平的COX，应用免疫组织化学、RTPCR和Western blot技术检测发现：COX在异位子宫内膜组织高表达，高活性的COX2和异常的PG的产生在子宫内膜异位症的病理生理和疾病的进程中发挥作用。其在子宫内膜异位症患者的腹腔液巨噬细胞中高表达，可能与PGE2的增加有关，并在子宫内膜异位症的发展中起重要作用。子宫内膜异位症患者腹腔液中PG增加，而卵泡液中的PG与对照相比没有不同。
宫内避孕器（IUD）的副作用包括月经过多、继发性痛经。其痛经的原因可能是子宫内膜的损伤或IUD邻近部位的白细胞浸润可能使PGs的生物合成加强，使得使用IUD的妇女相应的对子宫肌的活动有反应。在使用IUD的实验动物，PGs的释放增加。IUD与子宫肥大和PGF的生成增加有关。在鼠有IUD的子宫角，子宫PGF的成分及浓度和子宫静脉血中PGF的水平都增加。在母羊，有IUD的角子宫内膜PG的含量也明显增加。在人类的研究发现没有症状的佩带盾形宫内节育器的志愿者，子宫内膜没有PGF2a合成的增加；加有药物的IUD的使用可能与子宫内膜产生PG的量有关。例如，佩戴金属IUD可能释放金属离子，从而有利于PGF2a的合成，抑制PGE2的合成。但也有研究报告在IUD放入的1～5个月，14个妇女的子宫内膜的PGE而不是PGF显著增加。在使用IUD的妇女，由于存在PG过度释放的机制，PG抑制剂可以有效地缓解其痛经。
前列腺素理论本身还不能解释原发性痛经和继发性痛经中的一些其他的变化。年龄和分娩次数的增加、社会经济状态、酒精都能减少痛经的发生和（或）严重程度；吸烟、暴露于寒冷的工作环境、紧张都能使原发性痛经增加。其他直接或间接影响发展和严重程度的因素尚需进一步研究。
12 继发性痛经的临床表现继发性痛经常有不同的症状，伴腹胀，下腹坠，牵引痛常较明显。疼痛多在月经来潮前发生，月经前半期达高峰，以后减轻，直至结束。但子宫内膜异位症的痛经也有可能发生在初潮后不久。性生活的开始，可以降低痛经的发生率。
13 继发性痛经的并发症继发性痛经可伴发心理性疼痛。
14 辅助检查超声、子宫输卵管造影、宫腔镜、腹腔镜及组织病理检查。
15 继发性痛经的诊断根据原发病结合症状即可诊断。
16 鉴别诊断继发性痛经首先应找到原发病灶。注意与原发性痛经相鉴别。完整的病史，发病年龄、病情进展、病的性质、伴发症状等有助于鉴别诊断。
17 继发性痛经的治疗1对继发性痛经者应告知先查明疾病再作处理。
2主要是针对病因进行治疗。
3前列腺素合成酶抑制剂：抑制前列腺素的合成有明显的解痛作用，仅需在月经期应用，用药期短，方便且副作用小。常为原发性痛经的首选药物，应予强调的是若在月经痛发生前一天应用，当能充分发挥药性的作用，且应持续应用48到72h，或按以往痛经的天数决定用药持续的久暂。常见的副反应有消化不良，胃灼热感、恶心、呕吐、腹痛、便秘、腹泻、头痛、头晕等。偶有视力障碍及其他少见的副反应。常用的制剂见表1。
4口服避孕片：雌、孕激素组合成的短效口服避孕片抑制排卵后，子宫内膜薄，降低前列腺素和加压素水平，子宫活动减弱。效果显著，但对不欲避孕者不应作为首选药物或短期应用。Hauksson等在中、重度痛经者用口服避孕片后子宫肌收缩幅度下降；子宫腔压力由200mmHg降至70mmHg以下，且PGF2a和加压素均下降。Brill等报道在数万例痛经者中60%以上痛经消失。国内可得的新一代口服避孕片有炔雌醇/去氧孕孕烯（妈富隆）和孕二烯酮/炔雌/炔雌醇（敏定偶）。常见前列腺素合成酶抑制剂。
18 预后不同病因导致的痛经其预后亦不同。
19 继发性痛经的预防1积极预防和治疗导致继发性痛经的原发病症。
2注意经期卫生，避免剧烈运动及过冷 。平时加强体育锻炼，增强体质。
3避免不洁性生活，注意避孕，尽量避免宫腔 *** 作。
4定期行妇科普查，早期发现疾病，早期治疗。
20 相关药品氧、加压素、炔雌醇、去氧孕烯、孕二烯酮、孕二烯酮/炔雌醇
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