GCP是Good Clinical Practice的缩写，即《
药物临床试验质量管理规范》。GCP是规范药物临床试验全过程的标准规定，包括方案设计、组织实施、监查、稽查、记录、分析总结和报告,是一种国际性道德和科学质量标准。GCP不但适用于承担各期(I--IV期)临床试验的人员(包括医院管理人员、伦理委员会成员、各研究领域专家、教授、医师、药师、护理人员及实验室技术人员)，同时也适用于药品监督管理人员、制药企业临床研究员及相关人员。 目前国际通行的GCP是ICH-GCP，我国执行的是CFDA颁布的中国GCP。 ICH是International Council for Harmonization的英文缩写，根据协调会议的内容，即“人用药品注册技术要求国际协调会议”。ICH自1990年成立以来，出台了很多指南，包括质量Q、有效性E、安全性S、多学科M共4个领域。其中，有效性 E系列 包括临床试验的设计、实施、安全性和报告，还涵盖新型生物技术衍生药物和使用药物遗传学/基因组学技术生产的靶向药物等20多个指南。E系列中的E6即ICH-GCP文件。*EWG/IWG 代表该版本正在修订中，未正式发布执行 1996年5月1日，批准了ICH GCP（R1）指南。 2016年11月9日，发布最新修订稿ICH E6（R2），也是现行的ICH-GCP指南。 2019年6月1日至6月6日，在荷兰召开会议，ICH-GCP已经进入了新的修订周期R3（E系列文件中ICH E6（R3）EWG代表专家工作组正在进行修订）。 2016年发布的
指导原则是自1996年5月制定以来的首次修订，修订目的是为了鼓励在临床试验的方案设计、组织实施、监查、记录和报告中采用更加先进和高效的方法，如计算机化系统、基于风险的质量管理体系和中心化监查等，以保证受试者的权益和临床试验数据的质量。 ICH E6（R2）指导原则未对原版进行结构和文字的修改，而是采用了补充条款的形式，共增加条款26条，涉及总则、名词解释、GCP原则、研究者的职责、申办者的职责和临床试验保存文件等6个章节。 ICH于2019年6月1日至6月6日，在荷兰阿姆斯特丹召开会议。会议由16个ICH成员与28个观察员约500名人员参加。在ICH随后发布的会议纪要中，明确表示ICH-GCP已经进入了新的修订周期R3，并在ICH官网公布了R3的修订日程。 正在修订中的R3将是对ICH E6（R2）指南的全面修订，其修订目标包括：1.解决在日益多样化的临床试验类型中GCP原则的应用问题，如研究者发起的临床试验、真实世界临床试验等将会制定新的E6指南；2.解决支持监管和医疗决策的数据源管理问题；3.促进新技术在临床试验中合理应用；4.解决当前全球监管环境下的复杂的临床试验问题。 参与修订的EWG（专家工作组）包括来自不同学科的专家，包括临床、统计、数据科学、临床结果评估、法规遵从性以及其他潜在的学科。 ICH E6(R1)为1996年实施，E6(R2)为2016年实施，以当前R3的日程来看，预期等待的时间不会要多久。 在ICH于1996年批准ICH-GCP指南后，中国的GCP指南也诞生并不断发展： 1998年3年2日，中国卫生部发布了我国《药品临床试验管理规范》（试行）。 1999年9月1日，国家药品监督管理局（SDA）发布《药品临床试验管理规范》。 2003年8月6日，国家食品药品监督管理局（SFDA）发布《药物临床试验质量管理规范》（简称《GCP》），2003年9月1日起施行，该版GCP也是我国现行的GCP。 2015年2月，国家食品药品监督管理总局（CFDA）首次发布微调的第一版修订稿征求意见。 在ICH于2016年11月出台ICH-GCP（R2）后，紧接着中国CFDA在2016年12月出炉变动较大的第二次《GCP》征求意见稿，与ICH-GCP最新修订稿遥相呼应。2017年6月1日，中国CFDA加入了ICH，修订GCP更为必要。2018年7月17日第三次《GCP》（修订草案征求意见稿）发布，目前还处于意见征求阶段。 中国GCP是以ICH-GCP为蓝本，结合我国的实际情况拟定的。要求基本与国际接轨，又基本可行；既符合国际GCP的基本精神，又符合中国的药政管理法规。在文字形式上，与中国的法规及GMP和GLP保持一致。 2003版GCP其内容9000余字，包括13章70条，2个附录。 2018年7月，国家药品监督管理局（NMPA）发布了最近一次的《药物临床试验质量管理规范》（修订草案征求意见稿），新版GCP参照ICH-GCP制定，使试验各方责任明确，要求更高，可 *** 作性强，亮点很多。 该征求意见稿在总体框架，以及章节内容上较现行GCP做出了较大幅度地调整和增补，字数由9000余字增加到29000余字，章节由原来的13章70条调整为8章84条，保留了总则、试验方案、研究者、申办者、术语等5个章节，增加了伦理委员会、研究者手册、必备文件管理等3个章节，删除了临床试验前的准备与必要条件、受试者的权益保障、监查员的职责、记录与报告、数据管理与统计分析、试验用药品的管理、质量保证、多中心试验等8个章节。将术语及其定义提前至第二章，便于读者对规范内容的阅读和理解。 从GCP的发展历程来看，无论是国际通行的ICH-GCP指导原则还是我国的GCP，其更新频率明显加快，修订周期变短，与快速发展的时代大趋势相一致。 中国已于2017年加入ICH成为正式成员，并于2018年当选管委会成员，中国临床试验已经开始对接全球。对于我国来说，结合国情并借鉴国际通行做法及管理理念，如ICH相关技术指导原则、FDA和EMA相关法规，仍然是制定中国GCP新章程的总体思路。中国现行的《药物临床试验质量管理规范》于2003年实施，至今已近17年，期待中国的新规章早日落地。 1. ICH Guidelines/EfficacyGuidelines https://www.ich.org/page/efficacy-guidelines 2. ICH INTEGRATEDADDENDUM TO ICH E6(R1):GUIDELINE FOR GOOD CLINICAL PRACTICEE6(R2) https://database.ich.org/sites/default/files/E6_R2_Addendum.pdf 3. 国家市场监督管理总局.《药物临床试验质量管理规范（修订草案征求意见稿）》.2018-7-17 http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2101/329610.html第一个时期：20世纪初至60年代，是药物从基本无管理状态到药物临床试验管理体系逐步形成的时期“磺胺酏剂事件”--致使358人肾衰竭，107人死亡。 1938年，美国国会通过了《联邦食品、药品、化妆品法》：由FDA强制实施。规定药品上市前必须进行 毒性试验 ；药品生产者必须把安全性的资料报告FDA审批。 美国： 1962年：美国FDA对其《联邦食品、药品及化妆品法》进行了修订，要求所有的临床研究在启动前，其 试验方案必须经FDA的审查 。 1969年：要求只有提供 随机对照临床研究结果 的新药才有可能获得FDA的批准。 FDA相继须发了一系列有关临床试验的法规或指导原则。 英国： 1963年：设立了药物安全委员会，1968年建立了医学安全委员会。 自1963起英国政府规定： 在新药进入临床研究及投入市场之前均需得到官方批准 。 日本： 1967年：日本厚生省采取了严格审批新药，实行 药品再评价 以及 制药企业有义务向国家报告药品副作用情况 等措施。第二个时期：20世纪70年代-90年代，规范化和法制化管理形成的时期Tuskegee试验：1932年美国对阿拉巴马黑人梅毒患者进行长达40年无治疗的随访研究，即使在40年代末期发现可有效治疗梅毒的青霉素后，仍未对受试者施治。 60年代初期美国犹太慢性病医院，一些研究者将癌细胞皮下注射到年老体弱终末期病人身上，以观察癌症能否以这种方式传播。 给智力发育迟缓的儿童接种肝炎病毒，以观察疾病的进程以及何种方法保护人类免患疾病。 以上严重违背临床伦理的试验，是《赫尔辛基宣言》颁布的基础。《赫尔辛基宣言》 全称《世界医学协会赫尔辛基宣言》，该宣言制定了涉及人体对象医学研究的道德原则，是一份包括以 人作为受试对象 的生物医学研究的伦理原则和限制条件，也是关于人体试验的第二个国际文件， 比《纽伦堡法典》更加全面、具体和完善 。《赫尔辛基宣言》构成了当今GCP核心内容的基础，即必须把受试者/患者利益放在首位 。 ◆ 具体内容： 1、强调医生的神圣职责，并引用了《日内瓦宣言》中“病人的健康是我首先考虑的” 2、阐明即使研究干预属于临床治疗的一部分，伦理规范同样适用 3、明确书面知情同意。 4、当受试者无法自己做出自愿同意，需要由法定代理人的同意。 5、受试者有权随时退出。 ◆ 修订： 1、第18届（赫尔辛基，芬兰，1964年6月）发表；第29届（东京，日本，1975年10月）修订；第35届（威尼斯，意大利，1983年10月）修订；第41届（香港，中国，1989年9月）修订；第48届（西索莫塞特，南非，1996年10月）修订；第52届（爱丁堡，苏格兰，2000年10月）修订；第53届（华盛顿，美国，2002年）修订；第55届（东京，日本，2004年）修订；第59届（首尔，韩国，2008年10月）修订；第64届（福塔莱萨，巴西，2013年10月）修订； 2、2013年新修订的《赫尔辛基宣言》对宣言的结构进行了调整，在内容上对部分条款进行了增删和修改，并在细节上对部分用词进行了修改。 3、新版《赫尔辛基宣言》的修订改进了宣言的架构，完善了宣言的内容，加强了对受试者的保护，提高了对研究者的要求，并明确了国家、研究机构、申办方的义务。 4、对我国的启示：不断修订涉及人体临床试验的相关法规，切实保护受试者权益：提出国家对受试者保护的义务，探索建立国家临床试验赔偿体系；明确伦理委员会职责和定位，探索建立相对独立的伦理审查主体。其它伦理宣言 ： 1、悉尼宣言（死亡的确定）（1968年，澳大利亚悉尼） 2、东京宣言（拘留犯和囚犯）（1975年，日本东京） 3、夏威夷宣言（精神病）（1977年，美国夏威夷） 4、牙科医学伦理的国际原则（1972年，墨西哥）关于新技术的伦理宣言：1、关于联合国科教文组织世界人类基因组人权宣言（1997年） 2、国际人类基因组织关于遗传研究道德原则性声明（1996年，海德堡） 3、国际人类基因组织关于克隆的声明（1977年，布里斯班） 4、国际医学科学组织与世界卫生组织有关国际涉及人类的生物医学研究伦理准则（2002年，日内瓦）美国《联邦管理法典》首次提出GCP概念 （1977），颁布申办者及监查员职责（1977年）、研究者职责（1978年）、受试者保护条例（1981年）等一系列相关法规。 韩国（1987年）、北欧（1989年）、日本（1989年）加拿大（1989年）、澳大利亚（1991年）等多国均先后制定和须布了其各自的药物临床试验管理规范。第三个时期：20世纪90年代至今，是药物临床试验管理国际统一标准逐步形成的时期。1995年：颁布《WHO药品临床试验规范指导原则》 1991年："国际人用药品注册技术要求协调会（ICH）"在比利时的布鲁塞尔召开了第一次大会，以后每两年1次，共同商讨制订GCP国际统一标准。 1996年：ICH定稿《药物临床试验质量管理规范》（Good Clinical Practice，GCP）的指南。 1996年6月-1997年3月， 欧盟、日本和美国接受或颁布法令，要求所有用于支持新药申请的临床试验均应按照ICH-GCP的要求进行 ，澳大利亚、瑞士、加拿大和世界卫生组织等作为参与ICH-GCP制定的地区或组织也对此表示认可。中国GCP与临床药理学的发展并行1980年：北京医学院建立国内第一个 临床药理研究所 ；上海、广州、杭州、合肥、武汉、成都相继建立一批临床药理研究所。 代表人物：中国工程院院士桑国卫，周泓濒，钟南山。 1983年：卫生部批准医疗单位建立首批部属 临床药理基地 （14家，以后二、三批共计42家100多个基地专业；1998年重新确认共81家378个临床药物专业） 1985年：卫生部在北京成立 药品审评委员会 ，51名医药专家组成，中国药理学会临床药理专业委员会7名委员受聘。 1992年派员参加了WHO-GCP指南的定稿会议。 1993年邀请国外专家来华，介绍国外GCP情况。 1994年举办GCP研讨会并酝酿起草中国GCP. 1995年成立了GCP起草小组（李家泰，诸骏仁，桑国卫，汪复，游凯），起草了我国《药品临床试验管理规范（送审稿）》第一版GCP （试行版）：1998年3月2日，卫生部颁布。 1999年：国家药品监督管理局（State Drugs Administration，SDA）成立。原卫生部临床药理基地经SDA验收后，更名为 国家药品临床研究基地 。 第二版GCP：1999年9月1日，国家药品监督管理局正式须布实施。 第三版GCP：2003年9月1日，国家食品药品监督管理局正式颁布实施。CFDA相继修订并新须布了以下法规和指导原则 ： （1）药物临床试验机构资格认定办法（试行），2004年 （2）药品注册管理办法，2007年 （3）药物临床试验伦理审查工作指导原则，2010年 （4）药物Ⅰ期临床试验管理指导原则（试行），2011年 （5）药物临床试验生物样本分析实验室管理指南（试行），2011年 （6）疫苗临床试验质量管理指导原则（试行），2013年 （7）中华人民共和国药品管理法（修订），2015年4月药物临床试验技术指导原则 （36个） （1）2007年08月23日：化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原则 （2）2007年08月23日：化学药物临床试验报告的结构与内容技术指导原 （3）2007年08月23日：中药、天然药物临床试验报告的撰写原则 （4）2008年09月04日：预防用疫苗临床试验不良反应分级标准指导原则 （5）2008年09月04日：化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原则 （6）2008年09月04日：疫苗临床试验技术指导原则 （7）2011年12月08日：药物临床试验生物样本分析实验室管理指南（试行） （8）2012年12月08日：药物I期临床试验管理指导原则（试行） （9）2012年05月15日：治疗糖尿病药物及生物制品临床试验指导原则 （10）2012年05月15日：抗肿瘤药物临床试验技术指导原则 （11）2012年05月15日：抗菌药物非劣效临床试验设计技术指导原则 （12）2012年05月15日：单纯性和复杂性皮肤及软组织感染抗菌药物临床试验指导原则 （13）2012年05月15日：健康成年志愿者首次临床试验药物最大推荐起始剂量的估算指导原则 （14）2012年05月15日：抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则 （15）2013年12月30日：治疗抑郁症药物临床试验技术指导原则（征求意见稿） （16）2015年01月30日：国际多中心药物临床试验指南（试行） （省略......) 2015年GCP修订并征求意见。 2017年GCP重新开始修订（参照ICH-GCP内容和形式） 第四版GCP：2020年7月1日，由国家药品监督管理局（NMPA）、国家卫生健康委员会（NHC，直属机构）联合发布实施。2020版修订思路：一、遵循贯彻落实中办国办《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》（厅字（2017）42号） 二、根据新修订《药品管理法》， 参照国际通行做法 ， 突出以问题为导向 ，细化明确药物临床试验各方职责要求，并与ICH技术指导原则基本要求相一致。2020版修订内容：2020版GCP在2003版GCP的基础上从原9000多字增加到24000多字，从原13章70条调整为9章83条； 《世界医学大会赫尔辛基宣言》作为总的原则性要求纳入“总则”中，不再附全文 ； 临床试验保存文件作为指导原则单独另行发布 。2020版GCP规范主要明确了以下七方面的内容： 1、细化明确 参与方 责任： （1）伦理委员会（组成与运行、伦理审查、文件）； （2）申办者（临床数据质量的最终责任人，对外包工作的监管）； （3）合同外包组织（QA、QC）； （4）研究者（临床试验分工授权及监督职责）； （5）临床试验机构（机构内部管理部门、临床试验相应管理工作）； 2、强化 受试者保护 ： （1）特别关注弱势受试者，审查受试者是否受到不正当的影响； （2）受理并处理受试者相关诉求； （3）申办者制定方案时，明确保护受试者的关键环节和数据，制定监查计划，强调保护受试者去权益； （4）研究者应当关注受试者的其他疾病和合并用药；研究者收到申办者提供的安全性信息后，决定受试者的治疗是否需要调整； 3、建立 质量管理体系 ： （1）申办者应当建立临床试验的质量管理体系，基于风险进行质量管理，加强QA和QC； （2）申办者应当建立独立数据监查委员会，开展基于风险评估的监查； （3）研究者应当监管所有研究人员执行试验方案，并实施临床试验质量管理，确保源数据真实可靠； 4、优化 安全性信息报告 ： （1）研究者、申办者在临床试验期间，在安全性信息报告的标准、路径和要求‘； （2）研究者向申办者报告所有严重不良事件（SAE）； （3）伦理委员会要求研究者报告所有可疑且非预期的严重不良反应（SUSAR）； （4）申办者对收集到的个例安全性信息进行分析评估，将可疑且非预期的严重不良反应（SUSAR）快速报告给所有参加临床试验的相关方； 5、规范 新技术 的应用： （1）电子数据管理应当可靠的系统 验证 ，保证临床试验数据的完整、准确、可靠； （2）临床试验机构的信息化系统要具备建立临床试验 电子病历 的条件时，研究者应首选使用； （3）相应的计算机系统应当有完整的 权限管理和稽查轨迹 ； 6、 参考国际临床监管经验 ： （1）利益冲突回避原则； （2）生物等效性试验的临床药品应当进行抽样保存； （3）定时记录中应当记录受试者知情同意的具体时间和人员； （4）若违反临床试验方案和规范的问题严重时，申办者可追究相关人员的责任，并报告药品监督管理部门； 7、体现 卫生健康主管部门 医疗管理的要求 （1）伦理委员会的组成和备案管理应当符合卫生健康主管部门的要求； （2）研究者应当向药品监管部门和卫生健康主管部门报告可疑且非预期的严重不良反应（SUSAR）；国家对药物临床试验监管和评审的思路1、建立最严谨的标准：标准要全面、科学、符合实际，标准要及时修订。 2、实施最严格的监管：严格 受理审查 、 现场核查 、 抽样检验 、 药品再注册 工作。 3、实行最严厉的处罚：落实药品研发、生产、流通、使用各环节的 企业主体责任 ，严厉处罚检查中发现的违法行为，做好执法结果公开工作。 4、落实最严肃的问责：对于监管工作中拖沓怠政、不作为、乱作为，要严格监督问责。2015年发布的法规和指导原则1、国际 多中心药物临床试验 指南（试行），2015年1月 2、 儿科 人群药物临床试验技术指导原则（已发布），2015年8月 3、药物临床试验的生物统计指导原则（征求意见），2015年8月 4、 疫苗 临床相似性研究与评价技术指导原则（征求意见），2015年9月 5、 中药新药 临床研究一般原则等4个技术指导原则（已颁布），2015年11月 6、以药动学参数为 终点评价指标 的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则（征求意见），2015年11月 7、药物临床试验的一般考虑（征求意见），2015年12月2016年发布的法规和指导原则1、《医疗器械临床试验质量管理规范》，2016年3月 2、国务院关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见，2016年3月 3、国务院关于 药品上市许可持有人制度 试点方案的意见，2016年6月 4、CFDA关于全面加强食品药品监管系统法治建设的实施意见，2016年8月 5、 CFDA《药物临床试验质量管理规范（修订稿）》（2016-12-02）6、 CFDA《仿制药质量和疗效一致性评价研究现场核查等指导原则》的意见（2016-12-21） 2017年发布的法规和指导原则1、CFDA《关于鼓励药品医疗器械创新改革临床试验管理的相关政策》（征求意见稿）的公告（2017年第53号）（2017-05-11） 2、CFDA《关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告（征求意见稿）》（2017-06-09） 3、CFDA《医疗器械临床试验机构条件和备案管理办法（征求意见稿）》（2017-08-04） 4、CFDA《药品注册管理办法（修订稿）》（2017-10-23） 5、CFDA《药物临床试验机构管理规定（征求意见稿）》（2017-10-27）2018一至今发布的法规1、NMPA《医疗器械临床试验检查要点及判定原则》2018-11-19 2、《国务院办公厅关于建立职业化专业化药品检查员队伍的意见》（国办发（2019）36号）2019-07-09 3、《中华人民共和国疫苗管理法》2019-06-29通过2019-12-01施行 4、《中华人民共和国药品管理法》2019-08-26通过2019-12-01施行 5、《药品注册管理办法》2020-01-22颁布 2020-07-01施行中国CFDA加入ICH成员国组织1、蒙特利尔时间 2018年6月1日 上午9点30分，ICH 2017年第一次会议对CFDA申请进行闭门表决，最终宣告同意CFDA加入。充分体现出国际社会对中国政府药品审评审批制度改革的支持和信心。 2、 加入ICH意味着中国的药品监管部门、制药行业和研发机构 ： （1）将极大提升国家创新药物审评水平； （2）将逐步转化和实施国际最高技术标准和指南； （3）将积极参与国际新药审评审批规则制定； （4）将推动国际创新药品早日进入中国市场，满足临床用药需求； （5）将提升国内制药产业创新能力和国际竞争力。GCP规范要求：临床试验各方明确职责，建立质量体系。 GCP共同目标：保护受试者；确保数据的真实可靠。
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